[發明專利]經呼吸道遞送的納米1H?19F?23Na多核磁共振分子成像探針及其制備方法

有效

• 申請號: 201610118527.3
• 申請日: 2016-03-02
• 公開（公告）號: CN105617407B
• 公開（公告）日: 2018-02-06
• 發明（設計）人: 申寶忠;吳麗娜;溫曉斐;王憲策;王楚南;孫夕林;王凱;楊麗麗
• 申請（專利權）人: 哈爾濱醫科大學
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K49/10;A61K49/18
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司11139
• 代理人: 孫皓晨,馬鑫

技術領域

本發明涉及一種納米分子成像探針及其制備方法，特別涉及一種用于肺癌診斷及分型的多核磁共振分子成像探針及其制備方法。屬于醫學診斷技術領域。

背景技術

肺，位于胸腔內，是用來呼吸的內臟，是氣體交換的場所。肺癌是最常見的肺原發性惡性腫瘤，絕大多數肺癌起源于支氣管粘膜上皮，故亦稱支氣管肺癌。肺癌位置深在，處于含氣肺組織之中。以分子靶點(基因、蛋白)多態性及細胞表觀遺傳學差異為依據的腫瘤分子分型，直接關系到腫瘤分子靶向治療方案的選擇，可以減少盲目性，增加針對性。經呼吸道途徑遞送分子成像探針進行肺癌分子成像具有眾多優勢：①能夠通過呼吸系統使探針直接作用到肺部，可避免許多生物屏障對其的阻礙、降解、代謝等作用，給藥直接。可以直接進入肺癌微小病灶。②給藥方便，能隨時停止，避免探針注入過量。而且，③探針能夠透過黏膜下毛細血管直接進入體循環，避免胃腸道酶和酸的降解作用及肝首過效應。此外，④肺黏膜上的酶活性低，探針所攜載的生物分子或藥物等不易被降解破壞。而目前傳統的成像對比劑及分子成像探針主要是以靜脈注射型為主，因此，如能根據肺癌所在的解剖結構位置特點開發出可通過呼吸道途徑遞送的分子成像探針將為改變肺癌的診療現狀帶來希望。

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)有極好的軟組織穿透力、軟組織對比分辨率高、可多參數成像、無需重建的任意斷面成像、無骨偽影、無放射線損傷，MRI對葉及葉以上支氣管管壁增厚及官腔狹窄可以做出明確診斷。對于CT平掃較難區分的腫塊和繼發性肺不張，MR在鑒別肺癌與繼發性改變方面有較大優勢。而對于較大結節或腫塊，MRI能較好的顯示病灶的形態學特征，對于病灶內部結構如空泡、空洞、細支氣管的顯示也與CT相仿，在判斷胸膜凹陷是否存在、位置、形態及內容物方面都明顯優于CT，重要的是MRI除常規掃描方法外，尚具備彌散成像、波譜分析、功能成像等技術可用于顯示病變的功能信息。綜上，MRI用于肺實質成像具有眾多優勢，MRI優秀的軟組織顯示能力，多序列以及功能成像的特點 可以幫助更好的捕獲肺癌病變的組織學特性，但是在臨床實際檢查中，對于肺部疾病的診斷，往往傾向于使用PET、CT或PET-CT聯用，較少使用MRI，究其原因，以往因受肺實質質子密度低，呼吸運動及心臟搏動偽影等因素影響，早期僅局限于對縱膈淋巴結，胸壁和胸膜病變的研究，肺部成了磁共振成像的“禁區”。但是，隨著MRI成像技術的發展，快速成像序列的開發，聯合并行采集技術，呼吸和心電門控的應用，磁共振肺部成像質量得以穩定的提高，國內外研究已越來越關注MRI在肺實質成像方面的應用。但MRI的不足之處在于其檢測靈敏度低，因此，開發新型經呼吸道途徑遞送的MRI分子成像探針，直接作用于肺癌病灶，可提高MRI檢測靈敏性，充分發揮MRI的高分辨解剖學特性，將成為肺癌分子影像領域研究有力和強大的工具。

全氟化碳(Perfluorocarbon,PFC)是一種優異的MRI成像對比劑。F是位于氫后最適于MR成像的原子核，盡管其靈敏性相當于氫的83％，但生物體中大量氫質子的存在使得¹H-MRI的本底信號高，而正常體內含氟成分很少，在體內研究中引進氟成像探針測定時無本底信號干擾，這使得¹⁹F-MRI技術靈敏度高并可直接測定目標組織或器官中的探針及其代謝產物水平，并能對代謝過程進行無損動態觀察。全氟化碳安全無毒，可被用作血液替代品，因此具有良好的安全性、高度的特異性(探針本身本底信號低)、適宜的半衰期，代謝途徑為通過肺排除體外，因此，適宜于肺部磁共振成像研究。特別地，全氟化碳沸點低，化學性質穩定，具有良好的呼吸氣體運載能力，每100mL PFC中O₂的溶解量約為49～55mL，是血液溶解量的2倍；CO₂溶解量為160～210mL。PFC對氣體溶解和釋放快，對O₂、CO₂的溶解和釋放時間分別是血紅蛋白的1/3和1/7。PFC的上述特性對改善氧合和肺內氣體交換具有直接的促進作用，顯示了其用作經呼吸道遞送成像對比劑和分子成像探針的良好潛力。

綜上，全氟化碳是一種出色的¹⁹F-MRI成像對比劑，其自身的物理化學性質顯示了它經呼吸道途徑遞送的巨大潛力，但是使用全氟化碳作為經呼吸道遞送納米分子成像探針用于肺癌病灶的檢出及分子分型在國際上還史無前例。開發出新型經呼吸道途徑遞送的肺癌成像對比劑和分子成像探針，將有望為肺癌精確成像和新型診療模式領域打開一個新的突破口，具有重大的理論和實際意義，極具臨床轉化價值。