[發(fā)明專(zhuān)利]一種酪胺的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610109660.2
• 申請(qǐng)日: 2016-02-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105712892A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡海威;丁靚;閆永平;鄭輝;嚴(yán)輝
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘇州艾緹克藥物化學(xué)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C215/52
• 分類(lèi)號(hào): C07C215/52;C07C213/08
• 代理公司: 北京眾合誠(chéng)成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 連平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別是涉及一種酪胺的合成方法。

背景技術(shù)

酪胺，又名對(duì)羥基苯乙胺、4-羥基苯乙胺，英文名稱(chēng)為T(mén)yramine，分子式為C8H11NO，分子量為137.18。性狀為白色或類(lèi)白色晶體粉末，多用于有機(jī)合成。酪胺最初是從麥角堿和腐爛動(dòng)物組織中分離出來(lái)的一種化合物。由于該化合物具有升高血壓和興奮子宮等藥理作用。所以人們將它以人工方法加以合成，應(yīng)用于生化試劑、有機(jī)化工及醫(yī)藥中間體，可用做治療偏頭痛和診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的藥物，目前主要用于制備降血脂藥物苯扎貝特。

目前，酪胺的合成方法主要由四種：1)以苯乙腈為原料經(jīng)硝化、還原、重氮化、還原制得酪胺，該方法步驟繁瑣，總收率低；2)以茴香醛為原料與丙二酸反應(yīng)生成對(duì)甲氧基肉桂酸，再經(jīng)還原、氯化、氨化、重排、脫甲基化得到酪胺鹽酸鹽，該方法雖然收率均較高，但是反應(yīng)步驟較多，反應(yīng)過(guò)程中使用較多的氯化亞砜、氨水、濃鹽酸等腐蝕性較強(qiáng)的原料，因此對(duì)環(huán)境的污染較大；3)以酪氨酸為原料的熱解脫羧方法，產(chǎn)物難以提純，而且反應(yīng)溫度高達(dá)245℃，對(duì)設(shè)備要求較高；4)以對(duì)羥基苯甲醛為原料先與硝基甲烷縮合得到對(duì)羥基-β-硝基苯乙烯，再采用5％鈀碳還原得到酪胺，該方法還原使用的鈀碳用量太大，其中5％鈀碳的用量與對(duì)羥基-β-硝基苯乙烯的投料量的比例為1:1，由于鈀碳價(jià)格較高，而且性質(zhì)活潑，容易自燃，用量太大會(huì)使得成本較高，安全性差。

公開(kāi)號(hào)為CN101955435B、公開(kāi)日為2013.06.26、申請(qǐng)人為上海樸頤化學(xué)科技有限公司的中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了“一種制備酪胺的新方法”，采用具有結(jié)構(gòu)式I的酪氨酸與具有結(jié)構(gòu)式II的脫羧催化劑在有機(jī)溶劑中經(jīng)過(guò)催化脫羧反應(yīng)獲得具有結(jié)構(gòu)式III的酪胺，其中，R1、R2各自獨(dú)立地為烷基或芳基；較佳地，烷基是含1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴，芳基是6-碳單環(huán)、10-碳雙環(huán)、14-碳三環(huán)的芳環(huán)基，有機(jī)溶劑是脫羧催化劑、醇類(lèi)或芳烴類(lèi)，催化脫羧反應(yīng)的溫度是140℃～170℃，脫羧催化劑是飽和酮，在催化脫羧反應(yīng)中采用分水裝置，并使用氮?dú)獗Ｗo(hù)，在催化脫羧反應(yīng)后，加入水進(jìn)行水解，再對(duì)酪胺進(jìn)行常規(guī)后處理，獲得酪胺的純品。該方法屬于上述第三種合成方法，雖然降低了反應(yīng)溫度，但是仍然沒(méi)有解決產(chǎn)物提純困難的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種酪胺的合成方法，操作簡(jiǎn)單，收率較高，成本較低，易于推廣。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種酪胺的合成方法，其步驟如下：

(1)將苯酚、鹽酸胺腈、無(wú)水氯化鋁以及氯代乙酸乙酯加入反應(yīng)瓶中，室溫下攪拌反應(yīng)6小時(shí)，停止反應(yīng)后回收氯代乙酸乙酯，將蒸餾水加入反應(yīng)瓶中，攪拌30分鐘后過(guò)濾，干燥后制得對(duì)羥基苯乙酮胺鹽酸鹽；

(2)將步驟(1)制得的對(duì)羥基苯乙酮胺鹽酸鹽加入乙醇、蒸餾水中攪拌至完全溶解，加入鐵粉后滴加冰醋酸，滴加時(shí)間為1小時(shí)，滴加完畢后加熱至回流3小時(shí)，然后加入無(wú)水碳酸鉀繼續(xù)攪拌15分鐘，停止反應(yīng)后將反應(yīng)液用硅藻土過(guò)濾除去鐵泥，用乙醇淋洗后在濾液中加水讓產(chǎn)物結(jié)晶析出，自然冷卻至室溫后過(guò)濾，濾餅用丙酮淋洗，干燥后制得酪胺鹽酸鹽，將酪胺鹽酸鹽置于真空加熱箱內(nèi)，加熱至265-270℃使其分解，得到酪胺。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(1)中，苯酚、鹽酸胺腈、無(wú)水氯化鋁、氯代乙酸乙酯、蒸餾水的重量比為(35-40):(35-40):(105-120):(230-280):(280-320)。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(1)中，回收氯代乙酸乙酯的方法為減壓蒸餾。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(2)中，反應(yīng)時(shí)，對(duì)羥基苯乙酮胺鹽酸鹽、乙醇、蒸餾水、鐵粉、冰醋酸、無(wú)水碳酸鉀的重量比為(16-20):(27-35):(50-80):(6-10):(48-58):(4-4.5)。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(2)中，冰醋酸的滴加時(shí)間為1小時(shí)。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(2)中，淋洗用的乙醇的用量為35ml。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(2)中，在濾液中加水讓產(chǎn)物結(jié)晶析出時(shí)的水的用量為60ml。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(2)中，淋洗用的丙酮的用量為30ml。

與與有技術(shù)與比，本發(fā)明具有以下有益效果：

(1)本發(fā)明的原理如上所示，以苯酚為原料，第一步與鹽酸胺腈反應(yīng)制得式I所對(duì)應(yīng)的對(duì)羥基苯乙酮胺鹽酸鹽，第二步用鐵粉-冰醋酸將中間產(chǎn)物還原制得式II所對(duì)應(yīng)的酪胺鹽酸鹽，再加熱分解最終制得酪胺，只需要兩步反應(yīng)，步驟較少，操作簡(jiǎn)單，而且收率較高；