[發(fā)明專利]一種鹽酸阿羅洛爾的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610107429.X
• 申請(qǐng)日: 2016-02-29
• 公開（公告）號(hào): CN105646472A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟凡領(lǐng);王孟;張濤;扈長(zhǎng)青;劉文坤;齊麟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東齊都藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D417/04
• 分類號(hào): C07D417/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于選擇性β₁-腎上腺素受體拮抗劑藥物的制備領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸 阿羅洛爾的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸阿羅洛爾（Arotinololhydrochloride，化合物），是一種選擇性β1-腎上腺素受體拮抗劑，1985年首次在日本上市，臨床上主要用于治療輕至中度原發(fā)性高血壓、心絞痛、快速型心率失常和原發(fā)性震顫等。在選擇性抑制β1-腎上腺素受體的同時(shí)，對(duì)α1-腎上腺受體有輕微阻滯作用，進(jìn)而降低交感神經(jīng)的張力，使得降壓效果更理想。

目前在已公開的技術(shù)中，關(guān)于鹽酸阿羅洛爾的制備方法的文獻(xiàn)較多。文獻(xiàn)“鹽酸阿 羅洛爾的合成”（中國醫(yī)藥工業(yè)雜志.2011.42（9）.641-644）、“鹽酸阿羅洛爾合成工藝改進(jìn)” （藥學(xué)進(jìn)展.2013年第37卷.第3期.137-140）中報(bào)道的鹽酸阿羅洛爾的合成，用乙酸乙酯對(duì) 鹽酸阿羅洛爾重結(jié)晶。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鹽酸阿羅洛爾在乙酸乙酯中的溶解度隨溫度變化并不大， 重結(jié)晶需要溶劑量大，收率較低，極其不適合工業(yè)生產(chǎn)。

專利“一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽及其制備方法和應(yīng)用”（CN103613586A）中報(bào)道，精制時(shí)用了無水乙醇直接對(duì)粗品打漿兩次。但作為原料藥生產(chǎn)，在精制品處缺少過濾工序，容易造成產(chǎn)品中機(jī)械雜質(zhì)的殘留，所以不適合原料藥的制備。專利“一種鹽酸阿羅洛爾的制備工藝新方法”（CN104530033A）中提供的鹽酸阿羅洛爾的制備，其中第一步乙腈/氯化鋅法，此法收率相對(duì)偏低，且反應(yīng)后清潔困難。精制過程用乙醇-水體系溶清-濃縮至干-甲醇打漿連續(xù)兩遍，操作繁瑣，試驗(yàn)中得到產(chǎn)品熾灼殘?jiān)摺善獙＠捎昧艘诲伔ㄖ苽潲}酸阿羅洛爾，將得到的化合物未處理直接進(jìn)行下一步，導(dǎo)致在成鹽步驟增加了繁瑣精制操作。此外，未對(duì)化合物進(jìn)行分離純化，缺少了中間體的質(zhì)量控制，增加了工藝指標(biāo)的不確定性。

專利“一種鹽酸阿羅洛爾的制備方法”（CN104370900A）提供了一種鹽酸阿羅洛爾 的方法，將通過甲苯打漿方法析晶得到阿羅洛爾，然后將阿羅洛爾用二甲基亞砜溶解，加濃 鹽酸成鹽，精制時(shí)先用二甲基亞砜溶解，加入丙酮后析晶。此方法中，不得不用溶解性好但 沸點(diǎn)高的二甲基亞砜，后者容易在成品殘留，且所用溶劑種類繁多，增加了分析人員的工作 量。

總之，目前已報(bào)道的現(xiàn)有制備方法均存在，操作繁瑣，所用溶劑種類繁多，缺乏對(duì) 中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制，收率偏低的問題。因此，探索一種經(jīng)濟(jì)合理，操作簡(jiǎn)便，收率較高的方 案尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有制備方法的不足，本發(fā)明提供了一種制備鹽酸阿羅洛爾的制備方法。該 方法易于操作，收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，增加了對(duì)中間產(chǎn)品的分離純化，使得成鹽后無 需精制即可達(dá)到藥用要求。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：一種鹽酸阿羅洛爾的制備方法，包括以下幾個(gè)步驟：

（1）化合物的制備：將化合物懸浮于堿的水溶液中，加入環(huán)氧氯丙烷在室溫下反應(yīng)；反應(yīng)畢，抽濾，水洗，干燥得類白色固體，即為化合物;

（2）化合物的制備：將化合物懸浮于有機(jī)溶劑中，加入叔丁胺，升溫反應(yīng)；反應(yīng)畢，減壓濃縮掉溶劑，向濃縮物中加入乙酸乙酯，甲醇，純化水，攪拌下加入弱堿，調(diào)pH值為10左右，萃取分液，少量乙酸乙酯洗滌水相，合并的有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得濃縮物，加入有機(jī)溶劑打漿析晶，抽濾，干燥得類白色固體，即為化合物;

（3）化合物的制備：將化合物加入到溶劑中，升溫溶清后，加入活性炭，脫色，抽濾，向?yàn)V液中滴加6M的鹽酸溶液；反應(yīng)畢，抽濾，干燥得類白色至白色固體，即為化合物;

簡(jiǎn)單制備路線為：

。

其中，步驟（1）中所用的堿可以為碳酸氫鈉，碳酸氫鉀的一種，堿與化合物的摩爾比為1～2：1。

步驟（2）中所用的有機(jī)溶劑為甲醇，乙醇或乙腈中的一種。

步驟（2）中升溫到60～78℃。

步驟（2）中乙酸乙酯用量（ml）為化合物（g）的20～30倍；甲醇用量（ml）為化合物（g）的4～6倍；純化水用量（ml）為化合物（g）的10～15倍。

步驟（2）中調(diào)pH值使用的弱堿為碳酸鈉，碳酸鉀中的一種。

步驟（3）中反應(yīng)溶劑為甲醇，乙醇中的一種；反應(yīng)溶劑為甲醇時(shí)，甲醇的用量（ml）為化合物（g）的5～8倍；反應(yīng)溶劑為乙醇時(shí)，乙醇的用量（ml）為化合物（g）的8～12倍。

本發(fā)明的有益效果：