[發明專利]一種雜質少的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201610104723.5
• 申請日: 2016-02-25
• 公開（公告）號: CN107115278A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4015;A61K47/10;A61K47/24;A61K47/18;A61K47/22;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 李靖

技術領域

本發明主要涉及制藥技術領域，具體涉及一種雜質少的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑及其制備方法。

背景技術

促智藥又稱大腦激活素是一種促進學習，增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護和促進受損神經細胞功能恢復的特征。與其他神經藥物不同的一點是它們的上述作用并不通過網狀系統或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。

奧拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環GABOB衍生物，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結果證明S構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強于R構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。

現有(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑其主要存在滅菌過程中溶液pH變化較大、滅菌過程易引起雜質增大，成品穩定性不好，儲存過程中容易結 晶，澄清度不好等問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種穩定性好、雜質少的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑。

本發明的另一目的在于提供上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑的制備方法。

本發明的目的是通過如下技術措施實現的：

一種雜質少的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于，它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中、維生素C、乙二胺四乙酸的一種或多種。

發明人在研究過程中發現，選擇一定比例的丙二醇、卵磷脂、維生素C和乙二胺四乙酸組成的復合附加劑，配合特定的pH調節劑以及溶液特定的pH值，再配合特定的制備工藝，可使得產品在滅菌過程溶液pH值變化較小，滅菌過程總雜質增加較小，產品穩定性好，儲存過程中不會結晶，產品澄清度顯著提高；上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于：它是以(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、維生素C、乙二胺四乙酸為原輔料，通過濃配、稀配、灌封、滅菌，檢驗包裝步驟制得；其中所述原輔料的用量為重量百分比的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55％～75％，丙二醇10％～30％，卵磷脂8％～15％，維生素C 3％～8％，乙二胺四乙酸2％～5％；所述濃配步驟為將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；所述稀配步驟為取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調節pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；所述滅菌步驟為將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3～5℃/min降溫，8～12min 冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成。