[發明專利]一種雜質少的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201610104723.5
• 申請日: 2016-02-25
• 公開（公告）號: CN107115278A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4015;A61K47/10;A61K47/24;A61K47/18;A61K47/22;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 李靖

1.一種（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于：它是以（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、維生素C、乙二胺四乙酸為原輔料，通過濃配、稀配、灌封、滅菌，檢驗包裝步驟制得；其中所述原輔料的用量為重量百分比的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺55%~75%，丙二醇10%~30%，卵磷脂8%~15%，維生素C 3%~8%，乙二胺四乙酸2%~5%；所述濃配步驟為將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；所述稀配步驟為取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液（精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得）調節pH至6.5~7.0，向上述溶液中加入總體積0.2%~0.6%（g/ml）的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30~50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；所述滅菌步驟為將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3~5℃/min降溫，8~12min冷卻至70~80℃，冷卻水2~3℃/min降溫，15~18min冷卻至30℃，滅菌完成。

2.如權利要求1所述的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺58%~65%，丙二醇12%~20%，卵磷脂10%~13%，維生素C 5%~7%，乙二胺四乙酸3%~5%；所述濃配步驟為將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；所述稀配步驟為取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液（精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得）調節pH至6.8，向上述溶液中加入總體積0.2%~0.6%（g/ml）的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30~50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；所述滅菌步驟為將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3~5℃/min降溫，8~12min冷卻至70~80℃，冷卻水2~3℃/min降溫，15~18min冷卻至30℃，滅菌完成。

3.如權利要求1或2所述的（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射劑的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：

A.濃配：將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；

B.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液（精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得）調節pH至6.8，向上述溶液中加入總體積0.2%~0.6%（g/ml）的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30~50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1%~0.3%（g/ml）的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；

C.灌封：中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細菌內毒素合格后，上流水線進行灌裝，灌裝過程需充入純度99.99%的氮氣使得罐內注射用水中的含氧量不超過0.01%，經充氮氣后封口；

D.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3~5℃/min降溫，8~12min冷卻至70~80℃，冷卻水2~3℃/min降溫，15~18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規定條件檢漏;

E.檢驗：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進行包裝，全檢，入庫。