[發明專利]一種肝素滴鼻液制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201610101458.5
• 申請日: 2016-02-25
• 公開（公告）號: CN105640879A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 張玉冰;張天騏;張思婕
• 申請（專利權）人: 青島科技大學
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/727;A61K31/165;A61K47/38;A61K47/32;C02F9/12;A61P11/02
• 代理公司: 北京國智京通知識產權代理有限公司 11501
• 代理人: 孫文彬

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種肝素滴鼻液制劑及其制備方法。

背景技術

人的鼻腔以骨和軟骨為基礎，內面覆以粘膜。鼻中隔將鼻腔分為左右兩腔，鼻中隔 由篩骨垂直板、犁骨及鼻中隔軟骨構成，被覆粘膜。鼻中隔前下區有一易出血區(Little區 或Kiesselbach區)，此區血管豐富而位置表淺，受外傷或干燥空氣刺激，血管易破裂而出 血。有大量文獻證明高血壓病人數次大量鼻出血是腦血栓的前兆，可見鼻中隔豐富的血管 與腦血管有十分緊密的聯系。

鼻腔給藥以前多用于治療鼻炎等局部疾病，近些年鼻腔給藥的方式逐步得到人們 的認可，可治療人體全身的疾病，這與鼻中隔前下區的易出血區(Little區或Kiesselbach 區)血管豐富有關--藥物可直接被鼻粘膜中血管吸收而進入體循環，這種給藥方式與肌肉 注射和靜脈注射相比疼痛感大大降低，且不需要專業的醫生和護士的幫助，可隨時自行用 藥，故易于被患者接受。對于長期保健、小劑量、口服無效或低效的藥物用藥是一個較好的 給藥途徑。

肝素是來源于哺乳動物體內的黏多糖，在動物腸粘膜中大量存在(一套豬腸粘膜 可提取0.5克)，具有抗凝血和降低血液粘度促進血液循環的作用，臨床上已經有近百年的 歷史--它的生物來源決定了它有溫和且良好的特性。肝素具有一定的電負性，能克服細胞 形成的角質層、顆粒層之間的電子阻礙層，易于通過毛細血管壁而進入血液循環。

肝素在中性和堿性條件下較穩定，表現出其抗凝血和降低血液粘度促進血液循環 的活性。但在酸性條件下易分解變質而失去活性，由于人體中胃酸強烈，故肝素的口服給藥 效果不佳，臨床上都是肌肉注射和靜脈注射。

肝素的肌肉注射和靜脈注射除了疼痛感強烈、需要專業醫生或護士完成外，靜脈 注射還可能存在較大的安全風險，由于輸液直接進入血管，會有許多附加的問題--太多的 環節可能問題出現：如注射液的質量不合格，含有熱源；藥液中含有不溶性微粒，據報道，輸 液中如果含有大量大于12um的微粒即可形成血栓，導致微血管堵塞或形成靜脈炎；被污染 的注射器、輸液器具或藥品被污染；輸液速度過快，短時間局部輸入大量的液體；空氣進入 了血管等等。在CFDA2011，2013年國家藥品不良反應監測年度報告中(www.sda.gov.cn)專 門提示“靜脈注射給藥途徑風險較高”，其不良反應報告達到近60％，嚴重事件報告的比例 高達73.4％(74.3％)。這些在專業醫療機構和人員操作下依然高發的事件，更加提示其存 在的高風險性。

專利《CN103316030A》公開了《一種治療感冒時鼻塞的藥物》主要以氯霉素為主 要原料，加入緩沖液、抑菌劑、水、表面活性劑等，為治療感冒鼻塞的給藥新途徑。

專利《CN103505414A》公開了《丁苯酞滴鼻劑及其制備方法》以丁苯酞為主要原 料，將注射制劑等改造成鼻腔的給藥新途徑，克服以前鼻腔給藥只是治療局部鼻腔炎的想 法，開發了鼻腔全身用藥的新思路。

專利CN102366398A公開了一種《多功能眼藥水》其有效成分為肝素鈣，并用氯霉 素作為稀釋劑，“可以短時間內對眼睛止癢，消除眼球充血，對治療假性近視，控制近視度數 加深有特性”。其核心思想是利用了肝素的減低血液粘稠度，促進血液循環的作用。

目前，市場上有肌肉注射和靜脈注射制劑。肌肉注射多以肝素鈣為主，靜脈注射多 以小分子肝素鈉(依諾肝素)為主。口服及其他制劑因效果不佳未見生產。

肝素粉劑在密封、干燥、低(室)溫的條件下可以長時間存放存放，但在水溶液狀態 下易發生分解，產生小分子氨基多糖、乙?；?N-硫酸基)多糖和醛糖酸等,從而失去抗凝血 活性。

肝素的應用已有近百年的歷史，其良好的生物相容性、安全性已得到驗證。肝素主 要的特點就是優良的抗凝血性，可大大降低血液的黏度。由于人體是靠血液維持的生態系 統，故由此而引申出來的對人體健康的好處充滿想象。但肝素必須在中性和堿性條件下才 表現出其抗凝血和降低血液粘度促進血液循環的活性。在酸性條件下肝素鈉易分解變質而 失去活性，由于人體胃中含有強酸，故臨床上都是肌肉注射和靜脈注射。

肌肉注射不但疼痛感強烈、而且需要專業醫生或護士完成，另外，靜脈注射還可能 存在較大的安全風險。

發明內容