[發明專利]一種基于分子指紋圖譜快速評估藥物不良反應的方法

有效

• 申請號: 201610093808.8
• 申請日: 2016-02-19
• 公開（公告）號: CN105787261B
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 紀志粱;李銀波;劉珂;蔡梅春
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: G16H70/40
• 分類號: G16H70/40
• 代理公司: 廈門市精誠新創知識產權代理有限公司 35218
• 代理人: 巫麗青

本發明涉及計算機技術領域，具體涉及一種基于分子指紋圖譜快速評估藥物不良反應的方法，包括：(1)構建藥物?藥物不良反應關系網絡；(2)構建藥物?分子指紋圖譜對應關系網絡；(3)構建藥物?分子指紋圖譜?藥物不良反應網絡模型；(4)計算目標藥物D可能導致藥物不良反應A_m的概率；(5)計算目標藥物D指紋圖譜集F_multi誘導藥物不良反應A_m發生的概率P(A_m|F_multi)；(6)篩選出P(A_m|F_multi)高于1％的藥物不良反應。本發明可作為一種在藥物研發早期快速、高通量、量化評估藥物不良反應的經濟且有效的方法。

技術領域

本發明涉及計算機技術領域，具體涉及一種基于分子指紋圖譜快速評估藥物不良反應的方法。

背景技術

藥物不良反應(Adverse Drug Reaction，ADR)是指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的有害的和非預期的反應。在新藥研發中，藥物不良反應不僅是開發失敗的主要原因之一(僅次于療效),由此也給藥物臨床和社會經濟造成了極大的負擔和阻礙，如何有效地控制和避免藥物不良反應已經成為一個亟待研究解決的醫療及社會問題。當前醫藥行業及學術界對藥物不良反應的研究評估主要集中在臨床前篩選、臨床試驗和上市后監管這三個階段。然而，臨床前篩選階段的評估方法如體外細胞實驗與動物毒理實驗等需要耗費大量的人力、資金與時間，且實驗所測細胞毒性反應不等同于臨床藥物不良反應，動物毒性反應與人體毒性反應也不能等同；進入臨床試驗階段，由于試驗人數和時間等因素的限制，無法進行完整全面的藥物不良反應檢測；在上市后監管階段，影響因素會更加繁雜，曠日持久的評估周期將給患者帶來不可估量的病痛和損失。因此，在藥物的生存周期內，尤其是藥物研發早期實驗室階段，對藥物潛在的不良反應進行有效的評估和監管就顯得極其重要。

作為對實驗方法的一種有效補充，利用計算機技術實現對藥物不良反應的虛擬評估近些年來得到了長足發展。從系統生物學的層面來看，藥物不良反應可理解為由藥物所誘導的蛋白質-配體結合、蛋白質-蛋白質相互作用及代謝通路的擾動而產生的臨床表型，而藥物小分子的結構特性被認為是影響藥物與蛋白靶點結合的決定性因素，因此基于藥物小分子的化學結構性質的研究且將其與藥物不良反應結合起來用于藥物安全性評估不失為一種有效途徑。現有的計算機評估方法結合藥物小分子結構性質或基于藥物小分子QSAR，或基于生物大分子如蛋白靶點或脫靶靶點以及生物途徑，在一定程度上促進了藥物不良反應研究的進展。然而，它們大多局限于對藥物急性毒性或個別嚴重不良反應的預測，且未能實現量化評估。藥物毒性，如肝毒性、腎毒性等一般是由于大劑量用藥、長時間用藥所導致，它們是一些嚴重的不良反應，而藥物不良反應包含但不限于藥物毒性。此外，由于無法在病患身上直接全面開展藥物不良反應的分子機制研究，多數基于藥物-生物大分子的機制研究存在局限性和經驗偏見，因而無法形成可靠的對藥物不良反應的認知，也就無法很好的實施方法。因此，開發建立一種具有較好普適性且可實際應用的藥物不良反應評估方法，將有助于解決這些問題，達成良好的社會和經濟效益。

藥物不良反應的發生是藥物在人體內環境中，在多重因素作用下的綜合臨床表現。目前的理論和實驗技術難以全面地在分子層面揭示和解釋藥物不良反應的發生機制。但無論藥物不良反應是通過哪種或哪幾種機制所導致的，藥物小分子結構特性都直接或間接顯著影響了藥物的代謝和功效發揮，藥物小分子與蛋白結合進而引起蛋白質水平或活性異常，生理過程發生偏轉，從而誘導藥物不良反應發生。因此，定量評估藥物化學亞結構特征能夠作為評估藥物不良反應的一個切入點。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明提供了一種基于分子指紋圖譜快速評估藥物不良反應的方法，解決了藥物研發早期階段高通量地量化評估藥物不良反應，篩選更為安全的藥物候選分子，提高藥物研發的成功率，同時促進對藥物不良反應機制的研究，以及為個體化藥物治療提供參考。

為了達到上述目的，本發明所采用的技術方案是，一種基于分子指紋圖譜快速評估藥物不良反應的方法，包括：