[發(fā)明專利]一種新的檸檬苦素類化合物及其制備方法和醫(yī)藥用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610089205.0
• 申請日: 2016-02-17
• 公開（公告）號: CN107090010A
• 公開（公告）日: 2017-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張光弟
• 申請（專利權(quán)）人: 溫州高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)聚智匯科技信息咨詢服務(wù)中心
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;A61K31/58;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及從白鮮的干燥地上部分中分離得到的一種具有治療卵巢癌作用的檸檬苦素類化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

白鮮(Dictamnus dasycarpus Turcz.)隸屬于蕓香科(Rutaceae)白鮮屬(Dictamnus L.)，為多年生的草本植物，植物體具有濃烈的特殊香味，主要分布于歐洲和亞洲部分地區(qū)。該屬全世界約5種，中國植物志記載1種。據(jù)歷代本草及《中國藥典》2010版一部收載記錄，中藥白鮮皮為蕓香科白鮮屬植物白鮮的干燥根皮，是中國常用中藥，又名北鮮皮、野花椒根皮、臭根皮等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，中藥白鮮皮具有清熱燥濕、祛風(fēng)止癢以及解毒等功效，用以治療黃水淋漓、濕疹、風(fēng)濕熱痹、疥癬瘡癩、黃疸尿赤等癥，從而引起廣泛關(guān)注。

目前，從白鮮根皮以及地上部分已分離鑒定出多種化學(xué)成分，包括揮發(fā)油類、生物堿類、檸檬苦素類、多糖化合物以及香豆素、黃酮類、甾體類等成分。白鮮皮中所含的生物堿為呋喃喹啉類生物堿，主要有白鮮堿、茵芋堿、葫蘆巴堿、膽堿、γ-崖椒堿、異斑佛林草堿、7,8-dimethoxymyrtopsine、O-ethylnor-γ-fagarine、platydesmine、O-ethylnor dictamine、O-ethylnorskimmianin、7,8-dimethoxyplaty desmine等，其中白鮮堿為白鮮皮的指標(biāo)成分之一。此外，檸檬苦素類化合物是白鮮屬植物中分布最為廣泛的一類化合物，為白鮮皮中一大類重要活性成分。

白鮮植物體揮發(fā)油類物質(zhì)如倍半萜類化合物等具有抗腫瘤增生及細(xì)胞毒性活性，其對6種腫瘤細(xì)胞株的生長具有明顯的抑制作用，如人類乳房腫瘤細(xì)胞株(MCF-7，ZR-75-30和MDA-MB-435S)、人類肝臟癌細(xì)胞株(Bel-7402和HepG2)以及人類腎上腺細(xì)胞細(xì)胞株(ACHN)。另外，白鮮皮中揮發(fā)油類還具有強(qiáng)烈的抑制耐甲氧西林金葡菌及金黃色葡萄球菌ATCC 25923的活性。生物堿具有強(qiáng)心、抗炎、收縮血管平滑肌、抗病原微生物等作用。其中，白鮮堿為其重要活性成分，具有抗菌、抗病毒和皮膚濕疹、皮膚瘙癢和體外抗癌活性等多種生物活性。白鮮皮中的檸檬苦素類化合物梣酮具有體外抗癌活性，并可作為一種新型的肝病治療藥物，具有良好的保肝降酶和抑制肝纖維化等作用。藥理實(shí)驗(yàn)表明，白鮮皮粗多糖能明顯增加正常小鼠胸腺和脾臟的重量，提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，具有抗疲勞、耐缺氧、提高機(jī)體抗應(yīng)激能力，能顯著促進(jìn)小鼠膽汁分泌，加速肝內(nèi)毒物排泄，從而保護(hù)肝臟。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種從白鮮的干燥地上部分中分離得到的一種具有治療卵巢癌作用 的檸檬苦素類化合物及其制備方法。

本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：

具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物(Ⅰ)，

所述的化合物(Ⅰ)的制備方法，包含以下操作步驟：(a)將白鮮的干燥地上部分粉碎，用75～85％乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步驟(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔樹脂除雜，先用10％乙醇洗脫8個(gè)柱體積，再用75％乙醇洗脫10個(gè)柱體積，收集75％乙醇洗脫液，減壓濃縮得75％乙醇洗脫物浸膏；(c)步驟(b)中75％乙醇洗脫浸膏用正相硅膠分離，依次用體積比為85:1、45:1、25:1、12:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到5個(gè)組分；(d)步驟(c)中組分4用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為20:1、12:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；(e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為70％的甲醇水溶液等度洗脫，收集8～10個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到純的化合物(Ⅰ)。

進(jìn)一步地，步驟(a)中，用80％乙醇熱回流提取，合并提取液。

進(jìn)一步地，所述大孔樹脂為AB-8型大孔吸附樹脂。

藥物組合物，其中含有治療有效量的所述的化合物(Ⅰ)和藥學(xué)上可接受的載體。

所述的化合物(Ⅰ)在制備治療卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。

所述的藥物組合物在制備治療卵巢癌的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明化合物用作藥物時(shí)，可以直接使用，或者以藥物組合物的形式使用。

該藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物(Ⅰ)，其余為藥物學(xué)上可接受的、對人和動物無毒和惰性的可藥用載體和/或賦形劑。