[發明專利]一種舒林酸衍生物在制備治療動脈粥樣硬化藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610086782.4
• 申請日: 2016-02-16
• 公開（公告）號: CN105748451A
• 公開（公告）日: 2016-07-13
• 發明（設計）人: 何奔;張曉坤;沈玲紅;孫哲;聶鵬
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院;廈門大學
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61P9/10
• 代理公司: 上海世貿專利代理有限責任公司 31128
• 代理人: 嚴新德

技術領域

本發明屬于生物醫學領域，涉及一種用于治療動脈粥樣硬化的藥物，特別是一種舒林酸衍生物在制備治療動脈粥樣硬化藥物中的應用。

背景技術

自噬是指細胞受到外界環境刺激(如營養缺乏、缺氧、氧化應激或病原體的刺激等)時，通過雙層膜結構包裹胞內受損、變形或衰老的蛋白質和細胞器，形成自噬體，然后運送到溶酶體形成自噬溶酶體，并進行多種酶的消化及降解的過程。自噬在動脈粥樣硬化的病理過程中同樣扮演了重要角色，自噬功能受損導致小鼠動脈粥樣硬化(AS)斑塊局部炎癥激活，巨噬細胞內膽固醇沉積增加，負荷加重(SerginI.et.al.，TrendsEndocrinolMetab2014，25:225-234；LiaoX.et.al.，CellMetab2012，15:545-553；RazaniB，.et.al.，CellMetab2012，15:534-544.；OuimetM，et.al.，CellMetab2011，13:655-667.)

在晚期病變(特別是易損斑塊)，自噬水平明顯下降，以巨噬細胞為代表的主要血管細胞都存在明顯的自噬功能缺陷。最近的研究發現，ApoE^-/-小鼠晚期斑塊巨噬細胞內觀察到溶酶體膜通透性增加(lysosomalmembranepermeabilization，LMP)現象，體外研究發現巨噬細胞暴露于oxLDL或膽固醇結晶(CC)會引起溶酶體膜通透性增加和溶酶體功能紊亂(EmanuelR，etal.ArteriosclerThrombVascBiol2014，34:1942-1952.)

Bax屬Bcl2蛋白家族。最新研究發現，在帕金森(parkinson)疾病模型中，神經細胞中激活的Bax從細胞漿轉位至溶酶體膜上，在溶酶體膜上形成Bax孔道，至使LMP、溶酶體功能紊亂和自噬小體累積，加速PD疾病進展(BoveJ，etal.Autophagy2014，10:889-900)，此外在腫瘤及其他細胞模型中也發現，多種刺激因子如脂肪酸、棕櫚酸脂(Palmitate)等導致的LMP依賴于Bax活性(LeeGH，etal.PLoSOne2014，9:e88017；HuaiJ，etal.JCellSci2013，126:4015-4025)。

類視黃醇X受體RXRα是核受體超家族的重要成員，通常通過與其他核受體如：Nur77、PPARs、LXRs、FXRs等形成異源二聚體或自身形成同源二聚體，通過轉錄下游基因表達發揮廣泛生物學功能(LeviM，etal.ContribNephrol.2011；170:209-16)

近些年，發明人通過一些列的研究發現，在某些因素刺激下RXRα蛋白被誘導出核，并且定位到線粒體，通過與Bcl-2的相互作用，引起Bcl-2構象發生變化，Bax激活，促進細胞凋亡，且RXRα蛋白的細胞漿轉位依賴于與Nur77的相互作用(KolluriSK，etal.CancerCell2008，14:285-298.；ChengZ，etal.EurHeartJ2011，32:2179-2188.；LiuJ，etal.CancerRes.2008，68:8871-8880)。

最近，我們的研究發現，非甾體抗炎藥舒林酸(Sulindac)是RXRα的配體，且具有抑制RXRα與Nur77形成異源二聚體的作用。以舒林酸化學結構為母體開發的化合物K80003，具有更強的與RXRα蛋白結合能力(IC50＝2.4uM)，經過改造舒林酸可能增加心血管副作用的抑制COX-2的結構部分，抑制COX-2激活能力顯著降低(IC50>1mM)，同樣能夠有效抑制RXRα/Nur77異源二聚體形成(ZhouH，etal.CancerCell2010，17:560-573.)。

發明內容

本發明的目的在于提供一種舒林酸衍生物在制備治療動脈粥樣硬化藥物中的應用，所述的這種舒林酸衍生物在制備治療動脈粥樣硬化藥物中的應用提供了一種新的舒林酸衍生物用途。

本發明提供了一種舒林酸衍生物在制備治療動脈粥樣硬化藥物中的應用。

進一步的，所述的舒林酸衍生物為K80003，所述藥物以類視黃醇X受體RXRα作為作用靶點，所述的K80003的結構式如下所示：

進一步的，所述藥物用于促進巨噬細胞自噬流并抑制NFκB炎癥信號通路。

進一步的，所述藥物促進巨噬細胞自噬流依賴于類視黃醇X受體RXRα的表達。