[發明專利]大環內酯類抗菌劑的制備方法

在審

• 申請號: 201610086292.4
• 申請日: 2008-10-23
• 公開（公告）號: CN105732745A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: D.E.佩雷拉;M.K.帕特爾;K.德奧
• 申請（專利權）人: 森普拉制藥公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00;A61K31/7056;A61P31/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 彭昶

本申請為分案申請，原申請的申請日為2008年10月23日，申請號為200880123646.1(PCT/US2008/080936)，發明名稱為“大環內酯類抗菌劑的制備方法”。

相關申請的交叉參考

本申請依據35U.S.C.§119(e)，要求2007年10月25日提交的美國臨時申請系列號60/982,446的權益，其公開通過引用結合于本文中。

技術領域

本文所述的發明涉及大環內酯類抗菌劑的制備方法。具體說來，本發明涉及制備包含1,2,3-三唑取代的側鏈的酮內酯和其它大環內酯的中間體和方法。

背景和概述

用于各種傳染病的大環內酯是熟知的。紅霉素是引入臨床實踐的第一種這類化合物。其后，其它大環內酯，包括酮內酯就其治療廣泛范圍的疾病狀態的能力引起了極大的注意。尤其是，大環內酯是治療細菌、原蟲和病毒感染的療法的重要組成部分。另外，大環內酯常常用于對青霉素過敏的患者。

作為其廣泛用途的示例，已經發現大環內酯化合物有效治療和預防由廣譜細菌和原蟲性感染引起的感染。它們還用于呼吸道感染和軟組織感染。發現大環內酯類抗菌劑對β-溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、葡萄球菌和腸球菌有效。還發現它們有效抗支原體、分枝桿菌、某些立克次體和衣原體。

大環內酯化合物以存在大內酯環為特征，它通常是14、15或16-元大環內酯，它可連接一個或多個糖，包括脫氧糖例如克拉定糖和德糖胺。例如，紅霉素是包含兩個糖部分的14-元大環內酯。螺旋霉素屬于包含16-元環的第二代大環內酯化合物。例如，第三代大環內酯化合物包括紅霉素A的半合成衍生物，諸如阿奇霉素和克拉霉素。最后，酮內酯代表由于其酸穩定性和最重要的是由于其抗耐其它大環內酯的有機體的優異活性而近來受到很大關注的更新的一類大環內酯類抗菌劑。如紅霉素一樣，酮內酯類是以在C-3位的酮基為特征的14-元環大環內酯衍生物(Curr.Med.Chem.，“抗感染藥”，1：15-34(2002))。目前幾種酮內酯化合物正處于臨床研究中；然而，泰利霉素(美國專利號5,635,485)是這個家族中要被核準使用的第一個化合物。

Liang等在美國專利中請公布號2006/0100164中，其公開通過引用結合于本文中，描述一類新系列的化合物及其示例性合成。這些新化合物表現出優異的抗病原生物，包括對目前療法已經表現出抗性的那些病原生物的抑制活性。具體說來，Liang等描述包含式(I)的那些化合物：

及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和水舍物，其中

R¹是單糖或多糖；

A是-CH₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NHS(O)2-；

B是-(CH₂)_n-，其中的n是介于0-10的整數，或B是2-10個碳的不飽和碳鏈，它可含有任何鏈烯基或炔基；

C表示在各種情況下獨立選自氫、鹵素、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、氨基芳基、烷基氨基芳基、?；?、酰氧基、磺?；reyl和氨基甲?；?或2個取代基，它們中的每一個任選被取代；

V是-C(O)-、-C(＝NR¹¹)-、-CH(NR¹²R¹³)-或-N(R¹⁴)CH₂-；其中R¹¹是羥基或烷氧基，R¹²和R¹³各獨立選自氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、二甲基氨基烷基、?；⒒酋；?、ureyl和氨基甲酰基；和R¹⁴是氫、羥基、烷基、芳烷基、烷基芳基、烷氧基、雜烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、二甲基氨基烷基、?；⒒酋；?、ureyl或氨基甲酰基；

W是氫、F、Cl、Br、I或OH；和