[發(fā)明專(zhuān)利]用于腫瘤治療四價(jià)鉑糖基配合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610084260.0
• 申請(qǐng)日: 2016-02-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105753922B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王欣;王鵬;馬靜
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南開(kāi)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07H23/00
• 分類(lèi)號(hào): C07H23/00;C07H1/00;A61K31/7135;A61P35/00
• 代理公司: 天津?yàn)I海科緯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12211
• 代理人: 李納

本發(fā)明創(chuàng)造提供了一種用于腫瘤治療四價(jià)鉑糖基配合物及其制備方法，本發(fā)明合成的化合物具有良好的抗腫瘤活性，其抗腫瘤活性比順鉑、奧沙利鉑均較好，且與順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等二價(jià)鉑類(lèi)相比較穩(wěn)定性較好，另外由于糖基化修飾的四價(jià)鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較好的靶向性，提高了對(duì)腫瘤細(xì)胞的高選擇性，另外，本發(fā)明提供的化合物解決了以往二價(jià)鉑類(lèi)抗腫瘤藥物的溶解性差、臨床配伍較麻煩的特點(diǎn)，脂溶性以及水溶性均較好。四價(jià)鉑糖基衍生物不僅可以提高體內(nèi)利用度，增強(qiáng)療效，還可以降低以往二價(jià)鉑類(lèi)藥物對(duì)腎臟等的毒副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鉑配合物，特別涉及一種用于腫瘤治療的含糖基四價(jià)鉑配合物及這種配合物的制備方法。

背景技術(shù)

一直以來(lái)，腫瘤都是醫(yī)學(xué)上難以治愈的疾病，以往的藥物治療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性，從而引發(fā)由藥物治療帶來(lái)的各種并發(fā)癥，因此，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的靶向性治療一直是研究的重點(diǎn)，選擇性的殺死腫瘤細(xì)胞，才能解決這個(gè)威脅人類(lèi)健康的重大難題。

金屬鉑類(lèi)藥物是抗腫瘤治療的代表藥物之一，1967年順鉑被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性，之后它也成為歷史比較悠久而且應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)的抗腫瘤藥物，隨著第二代卡鉑以及第三代奧沙利鉑逐漸應(yīng)用于臨床，鉑類(lèi)抗腫瘤藥物在腫瘤的治療中有舉足輕重的地位，之后又出現(xiàn)了庚鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑等在臨床上被廣泛使用的二價(jià)鉑類(lèi)抗腫瘤藥物。

然而二價(jià)鉑類(lèi)抗腫瘤藥物最大的缺點(diǎn)就是毒副作用較強(qiáng)，體內(nèi)利用度低、穩(wěn)定性差、半衰期短等，同時(shí)，二價(jià)鉑類(lèi)藥物還具有水溶性較差、交差耐藥性嚴(yán)重以及無(wú)法口服用藥等缺點(diǎn)。由于這類(lèi)藥物的水溶性較差，給臨床用藥帶來(lái)很大的困難，100mM的順鉑靜脈注射入體內(nèi)后，最后和腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合并發(fā)揮作用的不足1％，大多數(shù)順鉑都和體內(nèi)的蛋白等發(fā)生了結(jié)合，從而降低了生物利用度并且增加了毒副作用，之后卡鉑和奧沙利鉑應(yīng)用于臨床，從結(jié)構(gòu)上改善了順鉑對(duì)DNA的反應(yīng)性，但是并沒(méi)有根本上解決溶解性差以及不能口服等的缺點(diǎn)。

近年來(lái)，對(duì)于四價(jià)鉑的研究逐漸引起人們的廣泛關(guān)注，四價(jià)鉑類(lèi)藥物表現(xiàn)為八面體的結(jié)構(gòu)，和二價(jià)鉑的四面體結(jié)構(gòu)相比，從根本上增加了藥物的穩(wěn)定性,正是由于其高度的穩(wěn)定性，使得四價(jià)鉑類(lèi)藥物有望開(kāi)發(fā)出可口服的抗腫瘤藥物，從根本上解決二價(jià)鉑類(lèi)藥物水溶性差等缺點(diǎn)。

糖基化修飾是藥物結(jié)構(gòu)改造和修飾的重要手段。糖類(lèi)是生物體能量的主要來(lái)源，尤其癌細(xì)胞對(duì)糖的攝入量較大，癌細(xì)胞表面存在很多的糖功能受體，對(duì)四價(jià)鉑類(lèi)藥物進(jìn)行糖基化修飾，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性，將一些具有生物活性的基團(tuán)或先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)合成為糖基化衍生物，可優(yōu)化藥物分子的藥理活性及作用模式，從而得到靶向性強(qiáng)，高生物利用度高活性的新化合物。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明創(chuàng)造旨在提出一種高穩(wěn)定性、高靶向性的糖基化的四價(jià)鉑類(lèi)抗腫瘤藥物及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明創(chuàng)造的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種用于腫瘤治療的四價(jià)鉑糖基配合物，具有以下結(jié)構(gòu)：

其中，X、Y為單獨(dú)配體或復(fù)合式配體，且X、Y相同或者不同，為NH₃、R₃-NH₂、R₃-NH-R₄、芳香胺、碳原子數(shù)為1-4的烷基取代芳香胺、含有5-8個(gè)碳原子的芳香雜環(huán)、碳原子數(shù)為1-4的鏈狀烷基取代的芳香雜環(huán)、非芳香雜環(huán)中的一種；

R₁和R₂為離去基團(tuán)，為單獨(dú)配體或復(fù)合式配體，并且R₁、R₂相同或者不同，為氯原子、芳香基、碳原子數(shù)為1-4的烷基取代芳香基、含有5-8個(gè)碳原子的芳香雜環(huán)、碳原子數(shù)為1-4的鏈狀烷基取代的芳香雜環(huán)、非芳香雜環(huán)中的一種；

L1為中的一種，L2為中的一種；