[發明專利]神經生長因子緩釋微球制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201610082760.0
• 申請日: 2016-02-05
• 公開（公告）號: CN105663052B
• 公開（公告）日: 2019-03-15
• 發明（設計）人: 齊峰;譚劍平
• 申請（專利權）人: 舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司;北京舒泰神醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/26;A61K47/34;A61K38/18;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司 11243
• 代理人: 許靜

本發明涉及神經生長因子緩釋微球制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。神經生長因子緩釋微球制劑，由以下重量百分比含量的成份組成：神經生長因子0.01～2％，兩嵌段兩親性聚合物40～99.88％，穩定劑0～40％，凍干保護劑0.1～50％；本發明的優點是：采用凍干保護劑單獨或與穩定劑協同作用，保持凍干、儲存和釋放過程中神經生長因子的二聚體形式，并進一步增強神經生長因子在凍干、儲存和釋放過程中的穩定性。本發明顯著降低了穩定劑的含量，避免穩定劑過多對藥物釋放產生的不利影響，降低了突釋，使釋放更穩定，特別在釋放后期極大提高了藥物的活性。

技術領域

本發明涉及神經生長因子緩釋微球制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。

背景技術

神經生長因子(Nerve Growth Factor，NGF)是一種具有神經元營養和促進突起生長雙重生物學功能的小分子多肽類神經營養因子，具有較強的促細胞分裂功能，對中樞及周圍神經元的發育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用。

目前，神經生長因子可用于視神經損傷、腦、脊髓損傷、脊髓移植、骨科四肢神經損傷、坐骨神經損傷、多發性神經炎、椎間盤痛、神經斷裂及退行性病變。但在實際應用中，由于神經生長因子的半衰期較短，在水溶液中易失活，且易受濕度、酸堿度等多種因素的影響，在神經再生及治療疾病的漫長過程中，神經生長因子不能長時間持續發揮促再生作用，需要頻繁給藥才能實現良好的治療效果，制備神經生長因子的長效緩釋微球制劑是改善上述問題的有效途徑。現有常用的制備微球方法是復乳法(W/O/W)，雖然操作簡單，但針對制備神經生長因子的緩釋微球制劑還存在如下的問題：

一、研究報道，神經生長因子主要是以二聚體的形式發揮藥效，而單體的形式雖然活性沒有完全喪失，但藥效顯著降低。現有制備微球的方法中，采用了添加藥物穩定劑的方法保護藥物的活性，但微球在凍干、儲存和釋放時，特別是凍干與存儲過程中，由于蛋白藥物受到強烈的外界應力作用(包括低溫應力，pH的改變，離子強度增加等)，蛋白藥物的結構和活性遭到破壞。蛋白二聚體容易發生解聚，影響蛋白活性。

二、藥物穩定劑的含量不僅影響藥物活性也會影響藥物釋放，而現有方法常常為了保護藥物活性加入濃度過大、含量較高的藥物穩定劑(大部分在內水相的濃度超過0.1g/ml)。雖然藥物的活性得到一定的保護，但較高的內水相滲透壓，會進一步影響藥物釋放行為，可能引起高突釋(突釋率大于15％)、釋放過快或過慢、釋放不完全(在理論釋放期內積累釋放率低于80％)等，降低藥物的治療效果。

發明內容

本發明要解決的第一個技術問題是提供一種突釋率低、緩釋性好、蛋白活性持久的神經生長因子長效緩釋微球制劑。

本發明要解決的第二個技術問題是提供上述神經生長因子長效緩釋微球制劑的制備方法。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

神經生長因子緩釋微球制劑，由以下重量百分比含量的成份組成：神經生長因子0.01～2.00％，兩嵌段兩親性聚合物40.00～99.88％，穩定劑0～40.00％，凍干保護劑0.10～50.00％；穩定劑選自人血清白蛋白、牛血清白蛋白、羧甲基葡聚糖、環糊精或聚乙二醇中的一種或多種；凍干保護劑選自蔗糖、甘露醇、海藻糖、泊洛沙姆或乳糖中的一種或多種。

所述兩嵌段兩親性聚合物選自聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物中的一種或多種，分子量為5,000～80,000道爾頓；

神經生長因子是以二聚體形式起藥效，因此二聚體的解聚降低了藥物的活性。本發明研究發現凍干保護劑能夠單獨或與穩定劑協同保護NGF二聚體，抵抗其在凍干過程中受到的應力作用(包括低溫應力，pH的改變，離子強度增加等)，保護神經生長因子在凍干和儲存過程中的結構和活性。而且協同作用使得穩定劑在極低含量條件下，提高了神經生長因子在釋放過程中的穩定性。本發明中神經生長因子在凍干、儲存和釋放過程中二聚體形式得到很好的保護，極大的提高藥物的活性。