[發(fā)明專利]一種20(R)-人參皂苷Rg3/大豆卵磷脂/膽固醇/葉酸脂質體藥物制備方法和應用

在審

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• 申請日: 2016-02-04
• 公開（公告）號: CN105708801A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發(fā)明（設計）人: 崔韶暉;張樹彪;陳會英;海華;周泉
• 申請（專利權）人: 大連民族大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/704;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 大連智高專利事務所(特殊普通合伙) 21235
• 代理人: 胡景波

技術領域

本發(fā)明涉及了一種20(R)-人參皂苷Rg3/大豆卵磷脂/膽固醇/葉酸脂質體藥物制備方法和應用，屬于藥品保健品領域。

背景技術

人參皂苷Rg3(ginsenosidesRg3)是原人參二醇型四環(huán)三萜皂苷，分子式為C₄₂H₇₂O₁₃，相對分子質量為784.30，化學名為20(R)-達瑪烷烯二醇-3-O-β-D-葡萄吡喃糖基(l-2)-β-D-葡萄吡喃糖。人參皂苷Rg3主要有2種常見構型，20(R)-Propanaxadiol和20(S)-Propanaxadiol，其中20(R)-Propanaxadiol為優(yōu)勢構型。20(R)-人參皂苷Rg3(20(R)-ginsenosidesRg3)是中國第一個中藥單體抗癌新藥，是人參皂苷中起抗腫瘤作用的有效成分之一，可以有效抑制腫瘤新生血管增長，進而抑制腫瘤的生長轉移等，對前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌等癌癥具有較好的治療效果。單獨使用Rg3的缺點是其水溶性和脂溶性都很低，因此，生物利用度較低。

脂質體作為藥物載體已有30多年的歷史，大豆卵磷脂作為一種天然的可食用材料無毒性、適合體內吸收和降解，與一定比例的膽固醇制備成天然脂質體,用于包封20(R)-人參皂苷Rg3藥物，能提高藥物生物利用度、延長藥物作用時間等優(yōu)點。

目前，抗腫瘤藥物的靶向細胞遞送受到廣泛關注，大量研究結果表明，多數(shù)腫瘤細胞表面上的葉酸受體活性和數(shù)量顯著高于一般正常細胞，并且葉酸(folicacid,FA)對葉酸受體具有高度親和性。因此可將脂質體藥物與FA偶聯(lián)，經(jīng)葉酸受體介導靶向遞送到這些腫瘤細胞中，而且FA作為靶向分子具有許多獨特的優(yōu)點，如相對分子質量小、無免疫原性、價廉易得、穩(wěn)定性好、靶向應用范圍廣泛等。FA偶聯(lián)脂質體作為給藥載體可以有效的實現(xiàn)藥物的靶向遞送，提高藥物的局部保存濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷力，減少對正常細胞的毒副作用等。

發(fā)明內容

為解決現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種20(R)-人參皂苷Rg3/大豆卵磷脂/膽固醇/葉酸脂質體藥物制備方法和應用。本發(fā)明的復合脂質體藥物，輔料成分安全無毒性，具有靶向性，能增加腫瘤細胞對藥物的攝入率，有效提高20(R)-人參皂苷Rg3的生物利用度。

發(fā)明構思是：本發(fā)明以20(R)-人參皂苷Rg3、天然大豆卵磷脂為主要材料輔以膽固醇制備脂質體，采用薄膜分散超聲方法實現(xiàn)20(R)-人參皂苷Rg3的有效包封，再用葉酸包封修飾制備成靶向脂質體藥物。

本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現(xiàn)的：一種20(R)-人參皂苷Rg3/大豆卵磷脂/膽固醇/葉酸脂質體藥物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將大豆卵磷脂溶于氯仿中，加入膽固醇，震蕩使其充分混合均勻，用氮氣流吹干形成均勻薄膜，放置真空干燥箱中過夜，制備脂質體；

(2)將20(R)-人參皂苷Rg3預先溶解在無水乙醇中配制成20(R)-人參皂苷Rg3溶液，向脂質體中加入20(R)-人參皂苷Rg3溶液和雙蒸水浸泡，反復超聲振蕩使薄膜溶解至澄清，制得包封20(R)-人參皂苷Rg3脂質體；

(3)加入葉酸溶液復合20(R)-人參皂苷Rg3脂質體，在常溫下超聲振蕩至澄清，制得葉酸靶向性修飾的20(R)-人參皂苷Rg3/大豆卵磷脂/膽固醇/葉酸脂質體藥物。

進一步的，步驟(1)所述的大豆卵磷脂與膽固醇摩爾比為1:1～6:1，優(yōu)選3:1。

進一步的，步驟(2)中空白脂質體與20(R)-人參皂苷Rg3的質量比為5：1～15：1，優(yōu)選10:1。

進一步的，步驟(2)中20(R)-人參皂苷Rg3溶液濃度為2mg/mL。

進一步的，步驟(2)中20(R)-人參皂苷Rg3溶液和雙蒸水體積比為2:8。

進一步的，所述的步驟(3)葉酸的終濃度為10～40μg/mL，優(yōu)選20μg/mL。

進一步的，步驟(2)中在45～55℃下反復超聲振蕩使薄膜溶解至澄清。

本發(fā)明還請求保護由上述方法制得20(R)-人參皂苷Rg3/大豆卵磷脂/膽固醇/葉酸脂質體藥物。

本發(fā)明第三個目的是請求保護上述20(R)-人參皂苷Rg3/大豆卵磷脂/膽固醇/葉酸脂質體藥物在抗癌、抗腫瘤藥物中的應用。