[發(fā)明專利]一種吡咯并[3,2-d]嘧啶類化合物的制備方法及其中間體

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610082028.3
• 申請(qǐng)日: 2016-02-05
• 公開（公告）號(hào): CN107043378A
• 公開（公告）日: 2017-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁照中;孫飛;胡迎虎;周義龍;趙銳;楊玲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 北京永新同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11376
• 代理人: 程大軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種吡咯并[3,2-d]嘧啶類化合物的制備方法及其中間體。

背景技術(shù)

Toll樣受體表達(dá)于多種免疫細(xì)胞。Toll樣受體識(shí)別高度保守結(jié)構(gòu)基序：由微生物病原體表達(dá)的病原體相關(guān)的微生物模式(PAMP)或由壞死細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)分子模式(DAMP)。通過相應(yīng)的病原體相關(guān)的微生物模式(PAMP)或損傷相關(guān)分子模式(DAMP)刺激Toll樣受體引發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子如AP-1，NF-κB和干擾素調(diào)節(jié)因子(脈沖響應(yīng)函數(shù))的激活。這導(dǎo)致多種細(xì)胞反應(yīng)，包括生產(chǎn)干擾素，促炎性細(xì)胞因子和效應(yīng)細(xì)胞因子，從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。迄今為止，哺乳動(dòng)物中有13種Toll樣受體已被發(fā)現(xiàn)。Toll樣受體1，2，4，5和6主要表達(dá)在細(xì)胞表面上，Toll樣受體3，7，8和9表達(dá)在內(nèi)體中。不同的Toll樣受體識(shí)別不同病原體衍生的配體。對(duì)于Toll樣受體7(TLR7)，它主要是由漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞(pDC)表達(dá)和配體識(shí)別而誘導(dǎo)干擾素α(IFN-α)的分泌。Toll樣受體7(TLR7)和Toll樣受體8(TLR8)高度同源。因此，TLR7配體在大多數(shù)情況下也是TLR8配體。TLR8刺激主要誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和趨化因子。干擾素α是治療慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要藥物之一，而TNF-α是一種促炎細(xì)胞因子，過多分泌可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。所以，對(duì)TLR7和TLR8的選擇性對(duì)于開發(fā)TLR7激動(dòng)劑用于治療病毒感染性疾病至關(guān)重要。幾個(gè)TLR7激動(dòng)劑已有報(bào)道，如咪喹莫特、瑞喹莫德、GS-9620。但具備更好的選擇性、活性和安全性的新的TLR7激動(dòng)劑仍然有很大需求。我們發(fā)現(xiàn)了一系列的新穎的吡咯并嘧啶衍生物是TLR7的激動(dòng)劑。背景研發(fā)資料參照如下的期刊文章：Hoffmann,J.A.,Nature,2003,426,p33-38；Akira,S.,Takeda,K.,and Kaisho,T.,Annual.Rev.Immunology,2003,21,335-376；Ulevitch,R.J.,Nature Reviews:Immunology,2004,4,512-520；Coffman,R.L.,Nat.Med.2007,13,552-559；Paul A.Roethle,J.Med.Chem.2013,56(18),7324-7333。中國專利申請(qǐng)201410405136.0報(bào)道了多個(gè)作為TLR7激動(dòng)劑的吡咯并嘧啶化合物，在此作為參考全部引入本文中。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)方面在于提供式Ⅰ化合物的制備方法，

所述方法包括式Ⅵ化合物通過脫羥基得式Ⅰ化合物的步驟，

其中，R₁和R₂獨(dú)立地選自C₁～C₄的烷基，或者，R₁、R₂與所連N原子一起形成4～8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。

具體實(shí)施方式

作為優(yōu)選的實(shí)施方式，式Ⅰ化合物的制備方法是以式Ⅱ化合物為原料，包括如下步驟：

(a)式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在堿的存在下反應(yīng)得式Ⅳ化合物，

(b)式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物在還原劑存在下反應(yīng)得式Ⅵ化合物，

(c)式Ⅵ化合物通過脫羥基得式Ⅰ化合物，

其中，R₁和R₂獨(dú)立地選自C₁～C₄的烷基，或者，R₁、R₂與所連N原子一起形成4～8元雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、鹵素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。

作為另一優(yōu)選的實(shí)施方式，式Ⅰ化合物的制備方法是以式Ⅱ化合物為原料，包括如下步驟：

(a’)式Ⅱ化合物和式Ⅲ’化合物在堿的存在下反應(yīng)得式Ⅵ化合物，

(b’)式Ⅵ化合物通過脫羥基得式Ⅰ化合物，