[發(fā)明專(zhuān)利]一種美他多辛雜質(zhì)化合物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610080591.7
• 申請(qǐng)日: 2016-02-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105566212B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃青春;黃春;蔣雨竹;李大萍;李麗川;黃婷
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 四川同晟生物科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D213/66
• 分類(lèi)號(hào): C07D213/66
• 代理公司: 北京超凡志成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11371
• 代理人: 吳開(kāi)磊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種美他多辛雜質(zhì)化合物的制備方法。

背景技術(shù)

目前，美他多辛，化學(xué)名稱(chēng)為吡多醇L-2吡咯烷酮-5-羧酸鹽，由意大利Laboratori Baldacci SPA公司研制開(kāi)發(fā)，1985年9月在意大利上市，商品名為Metadoxil；其適應(yīng)癥為酒精性肝病。酒精性肝病患者群體巨大，且有增長(zhǎng)趨勢(shì)。美他多辛作為治療酒精性肝病藥物，能夠改善由于長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致的肝功能損害。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，美他多辛具有抗肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，可以減輕慢性酒精中毒動(dòng)物肝細(xì)胞內(nèi)脂肪的蓄積；其降低血中酒精的機(jī)制仍不完全明確，一般認(rèn)為人體內(nèi)酒精主要經(jīng)乙醇脫氫酶(ADH)轉(zhuǎn)化為乙醛，乙醛又經(jīng)乙醛脫氫酶(ALDH)轉(zhuǎn)化為乙酸，再經(jīng)三羧酸循環(huán)最后氧化為CO2和H2O，因乙醇的代謝速度主要取決于肝內(nèi)代謝酶的活力，而美他多辛可阻止乙醇脫氫酶的失活，使體內(nèi)ADH維持在正常水平，加速乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛和酮體經(jīng)腎臟排泄。隨著美他多辛藥品廣泛使用，作為藥品其質(zhì)量品質(zhì)越來(lái)越為廣大受用人群關(guān)注。而現(xiàn)有的研究顯示，美他多辛藥品中存在一些特定的雜質(zhì)，這些特定雜質(zhì)對(duì)藥品質(zhì)量來(lái)說(shuō)是一種重大隱患，嚴(yán)重影響使用美他多辛藥品的人群的身體健康。而目前，對(duì)這些特定雜質(zhì)的研究和揭示都還未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，其制備方法更少見(jiàn)，這給人們?cè)谔岣呙浪嘈了幤焚|(zhì)量的過(guò)程帶來(lái)了諸多問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于國(guó)內(nèi)外美他多辛的藥品標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)特定雜質(zhì)研究，且無(wú)高效制備方法的現(xiàn)狀，對(duì)該雜質(zhì)的制備顯得格外重要。

本發(fā)明的目的在于提供一種美他多辛雜質(zhì)化合物的制備方法，能夠制備美他多辛雜質(zhì)化合物，進(jìn)而促使美他多辛藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，為使用美他多辛藥品的人群提供健康保障。

本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

一種美他多辛雜質(zhì)化合物的制備方法：

于壓力反應(yīng)釜中，將美他多辛溶于反應(yīng)溶劑中，其中，反應(yīng)溶劑包括水，使用堿性試劑調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至5.0～8.0；控制反應(yīng)溫度為30～100℃，控制反應(yīng)壓力0～33psi，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完全后；得到的反應(yīng)產(chǎn)物中包括美他多辛雜質(zhì)化合物。

上述反應(yīng)中的美他多辛，化學(xué)名稱(chēng)為吡多醇L-2吡咯烷酮-5-羧酸鹽，分子結(jié)構(gòu)式為：。

上述反應(yīng)得到的反應(yīng)產(chǎn)物中的美他多辛雜質(zhì)化合物的分子結(jié)構(gòu)式為，其化學(xué)名稱(chēng)為1-((3-羥基-5-(羥甲基)-2-甲基吡啶-4-基)甲基)-4，5-二(羥甲基)-2-甲基吡啶-1-鎓-3-酚內(nèi)鹽，上述反應(yīng)的反應(yīng)方程式如圖1所示。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳的實(shí)施例中，上述pH為6.0～6.5。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳的實(shí)施例中，上述堿性試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉，更優(yōu)選地，堿性試劑為氫氧化鈉。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳的實(shí)施例中，上述反應(yīng)溶劑還包括醇類(lèi)溶劑。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳的實(shí)施例中，上述醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，更優(yōu)選地，醇類(lèi)溶劑為異丙醇。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳的實(shí)施例中，上述醇類(lèi)溶劑與水的體積比為0～3.5:1。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳的實(shí)施例中，上述醇類(lèi)溶劑與水的體積比為3:1。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳的實(shí)施例中，上述反應(yīng)溫度為50～80℃，更優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為60℃。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳的實(shí)施例中，上述反應(yīng)壓力為5～15psi，更優(yōu)選地，反應(yīng)壓力為8.5psi。

進(jìn)一步地，在本發(fā)明較佳的實(shí)施例中，上述反應(yīng)容器中充入惰性氣體，反應(yīng)在惰性氣體氛圍中進(jìn)行，惰性氣體優(yōu)選為氮?dú)饣驓鍤猓鼉?yōu)選地，惰性氣體為氮?dú)狻?/p>

本發(fā)明的美他多辛雜質(zhì)化合物的制作方法的有益效果是：以美他多辛為原料，在反應(yīng)溶劑的pH為5.0～8.0、反應(yīng)溫度為30℃～100℃、反應(yīng)壓力為0～33psi以及反應(yīng)3～8小時(shí)的反應(yīng)條件下反應(yīng)，得到美他多辛雜質(zhì)化合物，該化合物的分子結(jié)構(gòu)式為，化學(xué)名稱(chēng)為1-((3-羥基-5-(羥甲基)-2-甲基吡啶-4-基)甲基)-4，5-二(羥甲基)-2-甲基吡啶-1-鎓-3-酚內(nèi)鹽，該化合物的獲取能夠促使美他多辛藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，為使用美他多辛藥品的人群提供健康保障。

附圖說(shuō)明

為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施例的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，應(yīng)當(dāng)理解，以下附圖僅示出了本發(fā)明的某些實(shí)施例，因此不應(yīng)被看作是對(duì)范圍的限定，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他相關(guān)的附圖。