[發明專利]一種肺替代物及其三維打印與注射成形制造方法

有效

• 申請號: 201610079526.2
• 申請日: 2016-02-04
• 公開（公告）號: CN105688279B
• 公開（公告）日: 2018-10-26
• 發明（設計）人: 劉暢
• 申請（專利權）人: 天津冪方科技有限公司
• 主分類號: A61L27/38
• 分類號: A61L27/38;A61L27/18;A61L27/50;A61F2/02;C12N5/0775;C12N5/0735
• 代理公司: 北京鴻元知識產權代理有限公司 11327
• 代理人: 邸更巖

1.一種肺替代物，其特征在于，所述肺替代物包括右肺葉(101)、左肺葉(105)、氣管(104)、支氣管網絡(107)、支動脈血管網絡(103)、支靜脈血管網絡(108)、肺泡組織(106)與肺外膜(102)；

所述的右肺葉(101)和左肺葉(105)呈扁平樹葉狀對稱分布于氣管(104)下方，所述的支動脈血管(103)和支靜脈血管(108)并列開口于氣管下方，分別與人體心臟主動脈和胸腔主靜脈相連；

所述的支氣管網絡(107)、支動脈血管網絡(103)和支靜脈血管網絡(108)分支后呈樹枝狀伸入左肺葉和右肺葉中，與肺泡組織(106)和肺外膜(102)共同組成左肺葉和右肺葉中的類組織；

所述的氣管(104)和支氣管網絡(107)由肺上皮細胞和細胞外基質成分溶液，或由干細胞、上皮細胞生長因子和細胞外基質成分以及合成高分子溶液通過3D打印成形；支氣管網絡(107)由肺上皮細胞和細胞外基質成分溶液,或由干細胞、上皮細胞生長因子和細胞外基質成分溶液通過3D打印成形；支動脈血管網絡(103)和支靜脈血管網絡(108)由內皮細胞和細胞外基質成分溶液，或由干細胞、內皮細胞生長因子和細胞外基質成分溶液以及合成高分子溶液通過3D打印成形；

肺泡組織(106)由肺上皮細胞和細胞外基質成分溶液，或由干細胞、上皮細胞生長因子和細胞外基質成分溶液，或含肺上皮細胞和細胞外基質成分的微球，或含干細胞、上皮細胞生長因子和細胞外基質成分的微球在支氣管網絡、支動脈血管網絡(103)和支靜脈血管網絡(108)3D打印成形過程中由針管注射成形；肺外膜(102)由合成高分子溶液通過3D打印成形。

2.如權利要求1所述的一種肺替代物，其特征在于：所述的細胞外基質成分溶液采用質量百分濃度為1-15％海藻酸鈉、活性肽、膠原、肝素、硫酸軟骨素、透明質酸、粘多糖、糖蛋白、基質膠、右旋糖、殼聚糖、明膠和纖維蛋白原溶液中的至少一種；細胞外基質成分中細胞密度為1×10^1-6個/mL；細胞外基質成分中復合質量百分比為0.01-1％的抗凝血因子、細胞凍存因子和生長因子；肺上皮細胞微球采用海藻酸鈉基水溶液包裹肺上皮細胞，其中海藻酸鈉基水凝膠包括海藻酸鈉、海藻酸鈉/膠原、海藻酸鈉/明膠溶液中的至少一種。

3.如權利要求1所述的一種肺替代物，其特征在于：所述干細胞為脂肪干細胞、骨髓間充質干細胞、胚胎干細胞和誘導多能干細胞中的至少一種。

4.如權利要求1、2或3所述的一種肺替代物，其特征在于：所述的合成高分子材料采用聚乙烯、聚四氟乙烯、聚酯以及乳酸與乙醇酸共聚物中的一種或幾種材料的復合物。

5.一種如權利要求1所述的肺替代物的三維打印與注射成形制造方法，其特征在于：該方法包括如下步驟：

1)分別準備細胞、細胞外基質溶液、高分子交聯劑、細胞培養液和合成高分子溶液，通過3D掃描設備掃描患者肺部，根據所掃描的數據構建肺替代物3D數字模型；

2)將干細胞、肺上皮細胞、內皮細胞與分別與相應的細胞外基質成分溶液混合均勻，細胞密度為1×10^1-6個/mL；在干細胞與細胞外基質成分溶液中分別加入質量百分比為0.01-1％內皮細胞生長因子或上皮細胞生長因子；采用非接觸式高壓靜電發生器將肺上皮細胞與海藻酸鈉溶液快速滴入氯化鈣溶液中，制備肺上皮細胞微球；將干細胞與細胞外基質成分溶液、高分子交聯劑、細胞培養液、合成高分子溶液分別裝在3D打印設備的料桶中，將肺上皮細胞與細胞外基質成分溶液制成的溶液或微球、高分子交聯劑、細胞培養液分別裝在注射器針管中；

3)根據3D軟件對肺替代物3D模型進行數據處理，并將數據轉化為3D打印設備利用的數字模型或工藝參數；

4)利用多噴頭3D打印設備按照步驟3)簡化數字模型將含內皮細胞生長因子的干細胞與細胞外基質成分溶液混合物、含上皮細胞生長因子的干細胞與細胞外基質成分溶液混合物、合成高分子溶液分別打印形成支血管網絡、支氣管網絡和肺外膜，每打印一層或幾層，將肺上皮細胞與細胞外基質成分制成的溶液或微球用注射針管注射到肺外膜與支氣管網絡、支血管網絡的間隙中，并向所形成的三維結構上噴射高分子交聯劑和細胞培養液，通過支血管網絡、支氣管網絡和肺外膜層層疊加和肺上皮細胞微球的不斷注射最后形成肺替代物三維結構。