[發明專利]吡啶類化合物及其用途

有效

• 申請號: 201610078538.3
• 申請日: 2016-02-03
• 公開（公告）號: CN105646448B
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發明（設計）人: 秦銘澤;宮平;趙燕芳;翟鑫;劉亞靖
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

本發明涉及通式Ⅰ所示的吡啶類衍生物及它們藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，其中取代基Y、Ar、R₁、R₂具有在說明書中給出的含義。本發明還涉及通式Ⅰ的化合物具有抑制c?Kit、RET及FLT3激酶的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥在制備治療由于c?Kit、RET及FLT3等激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及新的吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或其前藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發明還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或其前藥在制備治療由于c-Kit、RET、FLT3等酪氨酸激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重危害人類生命健康的疾病，隨著環境污染等外界因素的變化，全球癌癥發病人數正在逐年上升，研發更為安全、有效的腫瘤治療藥物尤為重要。

蛋白激酶(Protein Kinase,PK)為通過ATP的末端磷酸酯轉移催化蛋白質的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化的酶，并通過信號轉導途徑參與細胞生理活動的調控。酪氨酸激酶(tyrosine kinase)是蛋白激酶中最為重要的一類，當其被活化后，可經過磷酸化作用將生物信號逐級放大，并最終傳遞至細胞核，影響多種細胞反應如細胞分裂(增殖)、細胞分化、細胞凋亡以及代謝作用等。

目前，大量的研究表明酪氨酸激酶處于異常激活或突變狀態會導致特異性的生物信號紊亂、細胞增殖加速，繼而引起增生性疾病的發生。包括VEGFR、EGFR、PDGFR、FGFR、RET、FLT3、c-Kit、CDK等多種酪氨酸激酶已作為重要的治療靶標被應用于抗腫瘤藥物的研發，并取得了重要的成果，目前已有多個藥物上市，如索拉菲尼、吉非替尼等。

索拉菲尼是由拜耳公司開發的多靶點口服抑制劑，其針對多種酪氨酸激酶如VEGFR、PDGFR、RET、FLT3、c-Kit等具有顯著的抑制作用，同時可以抑制絲/蘇氨酸激酶Raf，并對多種腫瘤細胞的增殖具有抑制活性。

本發明人在參考文獻的基礎上，設計并合成了一系列新的吡啶類衍生物，經過藥理活性篩選，表明本發明涉及的化合物對c-Kit、RET、FLT3等酪氨酸激酶具有顯著的抑制活性，并對腫瘤細胞的增殖具有抑制作用。

發明內容

本發明涉及通式Ⅰ所示的吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，

其中，

Y為H、鹵素；

Ar為C₆-C₁₀芳基，并且Ar任選1-3個相同或不同的R₃取代；

R₃為H、羥基、鹵素、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、被鹵代的(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基；

R₁和R₂相同或不同，分別獨立地選自(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基；