[發(fā)明專利]一種苯氧酸衍生物的醫(yī)藥用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610076095.4
• 申請日: 2016-01-30
• 公開（公告）號: CN105732610A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何勇;高永好;吳宗好
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥華方醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61K31/4375;A61P3/10;A61P3/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及食品制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及苯氧酸在制備預(yù)防或治療肥胖及相關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

全球每年大概有1200萬人死于心血管病和腦中風(fēng)，而高脂血癥引起的動脈粥樣硬化是造成冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。2002年，僅阿托伐他汀(一種降血脂藥)藥的全球年銷售額近80億美元，成為當(dāng)年世界最暢銷的藥物。由此可見，研發(fā)降血脂藥物具有重大的社會效益和市場前景。貝特類降脂藥物是一類人工合成的過氧化酶體增殖激活受體α(PPARα)的配體，能有效地延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展進(jìn)程。其中，非諾貝特作為典型的貝特類藥物，是降低甘油三酯的首選藥物之一，同時還可降低血尿酸水平，對Ⅱ-型糖尿病和代謝綜合征的治療也有較好的作用，市場前景良好。

小檗堿BBR(Berberine,BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和治消渴癥的功效，在祖國醫(yī)藥典籍中早有記載。《別錄》：“主五臟冷熱，久下泄辯膿血，止消渴，大驚，除水利骨，調(diào)胃厚腸，益膽，療口瘡”。其炮制方法也在藥典中早有記載，《雷公炮炙論》：“凡使黃連，以布拭上肉毛，然后用漿水浸二伏時，漉出，于柳木火中焙干用。”近年來，BBR開始人工合成，常用其鹽酸鹽作為治療藥物的劑型，該鹽水溶性顯著增加，能大大增強療效。2004年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院的科學(xué)家在NatureMedicine上發(fā)表的結(jié)果展示了BBR降低血清中甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的功效；2006年，Lee等在Diabetes發(fā)表的結(jié)果使得BBR的降糖作用引起人們的重視。近年來，BBR的功效更是拓展到了代謝相關(guān)疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂養(yǎng)小鼠以及db/db小鼠的實驗中，BBR均顯示了它降低體重、改善胰島素抵抗和血脂代謝異常的功效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂養(yǎng)小鼠中顯示出其治療脂肪肝的顯著功效，

然而由于非諾貝特的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了其藥效的充分發(fā)揮。而鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道吸收不良，導(dǎo)致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。盡管，貝特類藥物，小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高貝特類藥物和小檗堿的生物利用度并發(fā)揮兩者的協(xié)同作用的方法在臨床上將有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供式(I)的衍生物制備方法和其作為治療2型糖尿病、調(diào)節(jié)血糖和血脂的藥物中應(yīng)用。通過藥理學(xué)方面實驗發(fā)現(xiàn)，該類衍生物具有多種價值的藥物活性，特別是其容易吸收的性能是貝特類藥物所不具備的，具體地該類衍生物在動物實驗中顯示出優(yōu)異調(diào)節(jié)2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用體現(xiàn)在可以改善口服葡萄糖耐量、促進(jìn)胰島素分泌、改善胰島素抵抗、降低甘油三酯的量等。

本發(fā)明提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：

式(I)中，R為

R1＝H或C1～C18直鏈或支鏈烷烴。

式(I)的衍生物制備方法，包括以下步驟：

(1)將鹽酸小檗堿溶于0.01～5mol/L無機(jī)堿溶液中；

(2)向步驟(1)所得的溶液中加入式(I)所述相應(yīng)酸化合物溶液，60-70℃加熱攪拌1-8h；

(3)將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行趁熱抽濾、濾液回收至原體積1/3、冷卻析晶、過濾、干燥即得式(I)所述化合物；

步驟(1)中的無機(jī)堿溶液：其特征在于鹽酸小檗堿與無機(jī)堿摩爾比為1:1～1:3，優(yōu)選1:0.95～1.05；其中無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣中的一種或兩種以上；溶液為0-100％(體積比)甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優(yōu)選70％乙醇溶液；

步驟(2)中相應(yīng)酸化合物溶液是指，是指相應(yīng)酸化合物溶于0-100％(體積比)甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優(yōu)選70％乙醇溶液；

本發(fā)明提供式(I)的衍生物經(jīng)過常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦形劑制成臨床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖尿病、調(diào)節(jié)血糖和血脂。

具體實施例

通過以下實施例以更好的說明本發(fā)明。但本發(fā)明不受下述實施例的限制。

實施例1

苯扎貝特小檗堿偶合物的合成