[發明專利]一種含有馬來酸阿法替尼的藥物組合物

在審

• 申請號: 201610067625.9
• 申請日: 2016-01-30
• 公開（公告）號: CN107019678A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 陳祥峰;陳玉紅;姚文軍;趙慧娟;陳慶財
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K31/517;A61K47/26;A61K47/38;A61K47/32;A61P35/00
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技術領域

本發明為藥物制劑領域，更具體的涉及一種馬來酸阿法替尼藥物組合物及由該藥物組合物制成的馬來酸阿法替尼片。

背景技術

馬來酸阿法替尼片由德國勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)研發，于2013年7月獲美國FDA批準上市。用于治療因表皮生長因子受體(EGFR)突變的非小細胞肺癌，適用于晚期非小細胞肺癌的一線治療。

馬來酸阿法替尼堆密度低、流動性極差，難以直接壓制成符合藥用的片劑。CN102056589A中公開了一種馬來酸阿法替尼片，其通過將馬來酸阿法替尼(可選地與潤滑劑混合)，經滾筒壓實、壓塊或預壓后，再經過篩分步驟，然后與其他輔料混合，制成馬來酸阿法替尼片。該方法需要采用滾筒壓實設備，增加了生產過程中的廠房、設備投入。同時該方法制得的馬來酸阿法替尼片中乳糖含量高，達到了68.8％(以乳糖單水合物計算，不考慮包衣重量)。

發明內容

本發明提供了一種馬來酸阿法替尼藥物組合物，所述藥物組合物可以制成馬來酸阿法替尼片。本發明制得的馬來酸阿法替尼片具有低的乳糖含量。

第一方面，本發明提供了一種含有馬來酸阿法替尼的藥物組合物，其特征在于由含藥顆粒、顆粒外組分組成；所述含藥顆粒由馬來酸阿法替尼、顆粒內填充劑、顆粒內崩解劑、顆粒內潤滑劑組成；所述顆粒外組分由顆粒外填充劑、顆粒外崩解劑、顆粒外潤滑劑組成。

本發明所述顆粒內填充劑、顆粒外填充劑中都含有乳糖，所述藥物組合物中乳糖的質量百分數不高于56％。優選的，所述藥物組合物中乳糖的質量百分數不高于51％；更優選的，所述藥物組合物中乳糖的質量百分數為26％～51％；進一步優選的，所述藥物組合物中乳糖的質量百分數為26％～42％。

更具體的，本發明提供的含有馬來酸阿法替尼的藥物組合物的組成為：(a)所述藥物組合物質量百分數13～25％的馬來酸阿法替尼；(b)所述藥物組合物質量百分數40～65％的顆粒內填充劑；(c)不低于所述藥物組合物質量百分數1.5％的顆粒內崩解劑；(d)不低于所述藥物組合物質量百分數3％的顆粒內潤滑劑；(e)不低于所述藥物組合物質量百分數10％的顆粒外填 充劑；(f)不低于所述藥物組合物質量百分數0.8％的顆粒外崩解劑；(g)不低于所述藥物組合物質量百分數0.2％的顆粒外潤滑劑；并且，含藥顆粒占所述藥物組合物的質量百分數不高于85％。

本發明中，優選的，顆粒內填充劑與顆粒外填充劑合計占所述藥物組合物的質量百分數為70～85％。

本發明中，在含藥顆粒、顆粒外組分中均加入了崩解劑，達到較好的溶出效果。優選的崩解劑用量，含藥顆粒內的崩解劑(即顆粒內崩解劑)用量不低于藥物組合物的1.5％(質量百分數)，顆粒外組分中的崩解劑(即顆粒外崩解劑)用量不低于藥物組合物的0.8％(質量百分數)；進一步優選的藥物組合物中崩解劑用量之和不低于藥物組合物的3％(質量百分數)。優選的，本發明所述顆粒內崩解劑為交聯聚維酮。優選的，本發明所述顆粒外崩解劑為交聯聚維酮。

示例性的，本發明提供的含有馬來酸阿法替尼的藥物組合物中馬來酸阿法替尼、顆粒內填充劑、顆粒內崩解劑、顆粒內潤滑劑、顆粒外填充劑、顆粒外崩解劑、顆粒外潤滑劑的質量比為：馬來酸阿法替尼與顆粒內填充劑的質量比為100：(300～400)，優選的為100：(330～370)；馬來酸阿法替尼與顆粒內崩解劑的質量比為100：(8～22)，優選的為100：(9～20)；馬來酸阿法替尼與顆粒內潤滑劑的質量比為100：(16～34)，優選的為100：(18～31)；馬來酸阿法替尼與顆粒外填充劑的質量比為100：(90～125)，優選的為100：(100～115)；馬來酸阿法替尼與顆粒外崩解劑的質量比為100：(4.5～20)，優選的為100：(4.5～16)；馬來酸阿法替尼與顆粒外潤滑劑的質量比為100：(1～7)，優選的為100：(1～4)。

本發明所述顆粒內填充劑為乳糖與微晶纖維素的混合物，乳糖與微晶纖維素的質量比為3：1～1：3；優選的質量比為2：1～1：3；更優選的質量比為1：1～1：3。

本發明所述顆粒外填充劑為乳糖和/或微晶纖維素；優選的為乳糖與微晶纖維素的混合物；更優選的混合物中乳糖與微晶纖維素的質量比為5：1～1：3，質量比進一步優選為3：1～1：1。

本發明所述顆粒內潤滑劑為膠態二氧化硅和/或硬脂酸鎂；優選的為膠態二氧化硅、硬脂酸鎂的混合物；更優選的混合物中膠態二氧化硅、硬脂酸鎂的質量比為(2.5～0.5)：1。