[發明專利]他汀類化合物修復神經損傷的用途

在審

• 申請號: 201610066282.4
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107019694A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 宋純理;徐迎勝;郭琦
• 申請（專利權）人: 北京大學第三醫院
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A61K9/06;A61K47/10;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/42;A61P25/02;A61L27/52;A61L27/54
• 代理公司: 北京驥馳知識產權代理有限公司11422
• 代理人: 唐曉峰

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體地說，涉及HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類化合物)修復神經損傷的新用途。

背景技術

外周神經損傷是常見的的臨床嚴重創傷，引起神經缺損、靶肌肉萎縮和運動功能障礙，是目前臨床急需解決的難題。一般來說，短距離的外周神經損傷通過神經斷端吻合即可達到治療的效果，而長距離的神經缺損的治療是以自體神經移植為“金標準”。然而，自體神經移植有一定的限制，包括來源、供區神經支配功能缺失、二次手術造成創傷感染等。因此，能夠替代自體神經移植的人工復合材料是臨床所急需。

有研究發現利用殼聚糖、海藻酸、硅膠管等中空導管可促進神經缺損的修復。然而，神經再生不僅需要依靠外部導管的引導作用，還需要內部填充支架作為神經再生的支架和定向引導。因此內部填充神經營養因子作為一種有效的療法來促進神經的修復，但是往往外部添加的神經營養因子存在費用昂貴、半衰期短、降解速率快、難以維持靶器官藥物濃度等缺點，如果能夠通過復合小分子化合物和人工導管誘導內源性神經營養因子分泌來促進神經修復將具有廣闊的臨床應用前景和研究價值。

針對以上問題，本領域期待一種新型材料復合藥物能持續刺激分泌內源性神經營養因子從而達到促進神經再生的作用。

他汀類藥物作為降脂藥，目前在臨床廣泛應用，并作為心腦血管疾病預防的一線藥物，安全有效，很多國家甚至將其列為OTC藥物。已有國內外文獻報道他汀類藥物具有一定的神經保護作用，機制不明，可能與其抗炎、改善血運循環有關。有文獻報道，利用辛伐他汀灌胃治療外周神經損傷取得一定的療效，但他汀類化合物作為降脂藥，其靶器官是肝臟，口服后不到5％能夠進入血液循環，局部濃度更低。

他汀的神經保護作用已有文獻報道，但也有文獻報道，服用他汀類藥物出現記憶和認知障礙在臨床上其實并不少見，只是大部分醫生都忽視了這些現象，畢竟它看起來不像高血糖、肌病和肝酶異常那么容易發現，后果也沒有那么嚴重。通常癥狀較輕，且停藥后可逆。美國亞利桑那大學對1040種藥物進行測試，發現他汀類藥物會在神經突內造成結節形成,造成神經毒性(A cell-based fascin bioassay identifies compounds with potential anti-metastasis or cognition-enhancing functions.Dis Model Mech.2013；6(1):217–35.)。對神經再生和神經修復替代材料方面的應用卻未見報道，目前尚無報道局部應用他汀類藥物修復神經缺損、治療神經損傷、促進修復。

發明內容

本發明發明人令人驚奇地發現了在橋接神經缺損殼聚糖中空導管內局部利用泊洛沙姆水凝膠為載體的他汀類化合物可促進內源性營養因子分泌及軸突生長，促進神經再生，治療神經損傷。

本發明的一個目的是提供他汀類化合物或其水凝膠或含有所述水凝膠的復合材料修復人或哺乳動物神經損傷的用途。

一方面，本發明提供了他汀類化合物或其水凝膠或含有所述水凝膠的復合材料用于修復人或動物神經損傷的新用途。

換句話來說，本發明提供了用于修復人或動物神經損傷的他汀類化合物或其水凝膠或含有所述水凝膠的復合材料；本發明也提供了修復人或動物神經損傷的方法，包括使用他汀類化合物或其水凝膠或含有所述水凝膠的復合材料。

在本發明的實施方案中，本發明提供了他汀類或其水凝膠或含有所述水凝膠的復合材料用于修復人或哺乳動物神經損傷的新用途，其中，所述的神經損傷包括但不限于坐骨神經等外周神經損傷。鑒于他汀類化合物促進內源性神經營養因子的分泌，同樣也可適用于大腦、脊髓等中樞神經損傷的再生修復。

本發明提供了一種他汀類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備修復哺乳動物或人類神經損傷的藥物中的用途。

在本發明的一種實施方案中，本發明也提供了他汀類水凝膠或其復合材料用于修復神經損傷的用途，這里，所述的他汀類水凝膠包括藥學上有效量的他汀類化合物或其藥學上可接受的鹽、水和藥學上可接受的水凝膠輔料。所述的他汀類水凝膠復合材料包括上述的水凝膠和導管。所述導管為中空導管，起到引導作用。

上述導管的材料可以選自殼聚糖、硅膠、膠原、海藻酸鹽、明膠或聚 乳酸，它們可以通過市場上購買獲得；也可以選自脫細胞支架和靜脈、肌肉或羊膜等自體組織，它們可以由技術人員實驗時自己制備。

在本發明的一種具體實施方案中，其中，所述的神經損傷是周圍神經損傷。

在本發明的一種具體實施方案中，其中，所述藥物為局部施用的藥物劑型。