[發(fā)明專利]一種球磨法制備左旋奧拉西坦晶型II的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610064161.6
• 申請(qǐng)日: 2016-01-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107021898A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉雷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶潤(rùn)澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/273
• 分類號(hào): C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司50209
• 代理人: 周韶紅

1.一種球磨法制備左旋奧拉西坦晶型II的方法，采用以下步驟：

將左旋奧拉西坦置于球磨罐中，按照100mg左旋奧拉西坦加入15～20μL的比例加入正丙醇，然后以5～10HZ的頻率研磨40min～90min，制得左旋奧拉西坦晶型II；所述左旋奧拉西坦晶型II在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述研磨頻率為5～6HZ，研磨時(shí)間為60min～80min。

3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述左旋奧拉西坦純度大于99.5％。

4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，采用以下反應(yīng)路線制得左旋奧拉西坦，然后用球磨法制備左旋奧拉西坦晶型II；路線為：

；

操作步驟為：

1)、先用異丙醇將S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯溶解，然后在80～90℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)3～4小時(shí)得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；

2)、用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)得到中間體II，反應(yīng)溫度為0～20℃，反應(yīng)時(shí)間為10～12小時(shí)；

3)、用甲醇將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應(yīng)5～6小時(shí)，反應(yīng)溫度40～60℃；所述中間體II與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)、用甲苯將中間體Ⅲ溶解，在110～120℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體IV，反應(yīng)時(shí)間為6～7小時(shí)；

5)、將中間體IV與氨水在20～30℃下反應(yīng)11～15小時(shí)，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計(jì)，所述氨水的濃度為25-28％；

6)、將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時(shí)停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得左旋奧拉西坦；

7)、將步驟6)制得的左旋奧拉西坦置于球磨罐中，按照100mg左旋奧拉西坦加入15～20μL的比例加入正丙醇，然后在球磨罐中以5HZ～6HZ的頻率研磨60～80min，制得左旋奧拉西坦晶型II。