[發明專利]一種替諾福韋前藥及其制備方法

在審

• 申請號: 201610055098.X
• 申請日: 2016-01-28
• 公開（公告）號: CN107011382A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 單愛蓮
• 申請（專利權）人: 單愛蓮
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術領域

本發明涉及全新結構的替諾福韋前藥及其制備方法。

二、背景技術

替諾福韋是美國Gilead Sciences公司生產一種新型核苷酸逆轉錄酶抑制劑，可有效的抑制多種病毒。其藥用形式為替諾福韋富馬酸二吡喃酯。該藥物已被世界衛生組織(WHO)推薦為抗艾滋病的一線藥物。但是替諾福韋二吡喃磷酸酯在水解釋放藥物的同時會代謝產生甲醛，并且二吡喃酯類結構的脂溶性仍然有限，從而影響藥物吸收。

CN1810616用長鏈脂肪烴作為側鏈制備了替諾福韋單磷酸酯，但是由于磷酸基團仍然剩余一個酸性羥基，所以從本質上和替諾福韋二吡喃酯并沒有改變其生物利用度和副作用。結構通式如下，其中x＝0-8，y＝1-20.

CN102786在上述專利的基礎之上將一個羥基用L-丙氨酸異丙酯形成磷酰胺而得到替諾福韋雙磷酸衍生物。但是長脂肪烴鏈僅僅是為了增加脂溶性，并無任何潛在的生物學活性。結構通式如下：其中m＝0-4，n＝12-16.

CN103732594制備了替諾福韋和L-丙氨酸異丙酯以及苯酚形成二磷酸衍生物，然后與富馬酸成鹽并進行了相關藥理活性研究。但是所制備結果中代謝產物含有苯酚，具有極大的肝毒性。其結構式如下

CN103665043在替諾福韋二吡喃酯的基礎上將一個吡喃酯換為苯酚成酯，所產生問題仍然是代謝產生肝毒性極大的苯酚。其中Ar＝2，6位二取代或4位單取代苯或單獨為萘環。二取代的包括甲基，單取代基包括鹵素，三氟甲基，乙酰氧基，甲氧基。R₁和R₂為C_1-6烷基或C_3-7環烷烴。

CN103224530將替諾福韋與長鏈脂肪烴以及各種不同氨基酸形成二酯，同樣的問題是長鏈脂肪側鏈有些對人體有副作用，有些則不具備生物學活性，只是單純為了增加脂溶性。通式如下：其中m＝1，n＝14，R＝L-丙氨酸形成的異丙醇酯、叔戊醇酯、正丁醇酯、環己醇酯、乙醇酯。

三、發明內容

鑒于上述分析，為了克服現在替諾福韋存在的體內代謝釋放甲醛以及提高藥物脂溶性和改善生物利用度。本發明設計了全新的替諾福韋二磷酸衍生物以及簡單可行的制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

①將替諾福韋和有機胺以及另一反應物分散到有機溶劑中，加熱到80℃以上，向上述體系中滴加縮合劑，滴加完畢后加熱到100℃反應。所用胺為三乙胺，有機溶劑為NMP，體積為替諾福韋質量的10-15mL/g。縮合劑為DCC。

②反應結束之后采用減壓蒸餾得到深棕色黏狀物，隨后分散到水中加入堿成鹽。減壓蒸餾溫度為120-140℃，真空度為10-300Pa。成鹽所用溶液為25％NaOH溶液，體積為減壓蒸干油狀物的1.5-3mL/g。

③在分液漏斗中用有機試劑洗上述鹽溶液若干次。隨后分出水層并過濾出不容物。洗滌水層所用有機試劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，體積為水體積的1-3倍。

④所得水層用無機酸調pH后析出固體并抽濾，濾餅隨后用甲醇打漿然后抽濾，用甲醇洗滌濾餅數次后自然晾干得到替諾福韋單磷酸衍生物。甲醇體積為粗品質量的10-15ml/g。調pH所用酸為35％鹽酸水溶液，pH調至3-4之間。

⑤所得替諾福韋單磷酸衍生物分散到有機試劑中，用酰氯氯代，隨后與另一分子形成替諾福韋雙磷酸衍生物，或直接采用縮合劑縮合也可。有機溶劑可以是環丁砜、DMF、NMP、DMSO。氯代試劑為二氯亞砜、草酰氯。縮合劑為HATU、HOBT。

⑥上述反應溶液蒸干得到的油狀物用硅膠拌樣經過柱層析分離后得到替諾福韋雙磷酸衍生物的光學混合物。

四、具體實施方式

以下實施例是對本發明的進一步說明，但并補限制本發明。

實施例1：MWX-2的制備