[發明專利]一種替諾福韋前藥及其制備方法

在審

• 申請號: 201610055098.X
• 申請日: 2016-01-28
• 公開（公告）號: CN107011382A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 單愛蓮
• 申請（專利權）人: 單愛蓮
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種如通式(I)所示的化合物或其藥用鹽。

其中：R獨立的選自C₅-C₃₀直鏈或環狀為母核的天然產物，包括天然或半合成的糖類，醇類，維生素。

2.根據權利要求1所述結，其特征是所用糖類為單糖或多糖，維生素為脂溶性維生素。

3.根據權利要求2所述，其特征是糖類結構如下：單糖包括母核為C₃-C₆的環狀或直鏈的丙糖，丁糖，核糖，阿拉伯糖，木糖，鼠李糖，葡萄糖，呋喃糖，甘露糖，阿洛糖。多糖包括麥芽糖，乳糖，纖維二糖，蔗糖。脂溶性維生素包括A，D，E，K。天然醇類包括L-(-)-薄荷醇，白藜蘆醇，銀杏葉聚戊烯醇，黃酮醇。

4.根據權利要求1所述，其特征是制備過程中縮合反應步驟是在單一有機溶劑中加入有機胺、縮合劑以及替諾福韋。加熱回流得到替諾福韋單磷酸酯或單磷酰胺。

5.根據權利5所述，其特征是所用有機溶劑沸點為100-250℃。縮合反應溫度為50-100℃。所用體積為替諾福韋質量5-30倍(ml/g)。

6.根據權利要求5所述，其特征是所用溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基亞砜(DMSO)，二氧六環，甲苯，二甲苯。

7.根據權利要求4所述，其特征是所用縮合劑包括下述種類，N，N-二環己基碳二酰亞胺(DCC)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，1-羥基苯并三唑(HOBT)。所用質量為反應物摩爾數的0.5-3倍量。

8.根據權利要求7所述要求縮合劑首選DCC。

9.根據權利要求6所述溶劑首選NMP。

10.根據權利要求1所述，其特征是制備替諾福韋單磷酸衍生物反應過程中所用有機胺包括三乙胺，N，N-二異丙基已胺，二乙胺。

11.根據權利要求1所述，其特征是蒸餾過程采用減壓蒸餾，真空度為10-300Pa。成鹽所用堿為NaOH，KOH，濃度為5-30％水溶液。萃取試劑為二氯甲烷，乙酸乙酯，用量為減壓蒸餾得到油狀物質量的1-3ml/g。減壓蒸餾溫度為100-140℃。

12.根據權利要求1所述，其特征是替諾福韋單磷酸衍生物酰化所用溶劑為二氯亞砜，草酰氯，三氯氧磷，用量為替諾福韋摩爾比的0.5-1.5當量。

13.根據權利要求1所述，其特征是調pH所用為鹽酸、硫酸、冰醋酸、磷酸，濃度為5-35％水溶液，調至pH范圍在1-4之間。

14.根據權利要求1所述，其特征是替諾福韋單磷酸衍生物的制備采用NMP做溶劑，三乙胺為縛酸劑，DCC做縮合劑80-100℃下加熱16h制得，成鹽所用堿為NaOH，調pH所用酸為鹽酸。三乙胺用量為替諾福韋摩爾數的1.0-1.8當量，DCC為1.0-2.0當量。

15.根據權利要求1所述，其特征是替諾福韋單磷酸衍生物采用二氯亞砜氯代或用HATU與HOBT與另一分子縮合得到替諾福韋雙磷酸衍生物粗品，而后經過硅膠柱分離得到替諾福韋光學異構體混合物。HATU與HOBT用量為替諾福韋摩爾數的0.5-1.5倍。

16.根據權利要求1所述，其特征是藥用鹽包括富馬酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽。成鹽所用化合物結構如下：

。

17.根據權利要求16所述，其特征是成鹽所用有機溶劑包括丙酮、已經、異丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚。