[發明專利]咪唑酮類化合物的晶型、其制備方法、藥物組合物和用途

有效

• 申請號: 201610052332.3
• 申請日: 2016-01-26
• 公開（公告）號: CN106995441B
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 季奇;杜鎮建;張興民;王磊;高聰敏;鞏龍龍
• 申請（專利權）人: 北京富龍康泰生物技術有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/444;A61P35/00;A61P35/02;A61P3/00;A61P3/10;A61P3/04;A61P9/00;A61P9/10;A61P19/06;A61P9/12;A61P19/10
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞;牛艷玲

本發明涉及咪唑酮類化合物的晶型、其制備方法、藥物組合物和用途，屬于藥物化合物晶體領域。本發明提供的晶型具有良好的穩定性，包括在高溫、高濕和強光照等三種極端條件下具有良好的穩定性，并且在壓片過程中也保持良好的穩定性。本發明提供的晶型具有良好的體內吸收代謝性質，包括血藥濃度、藥時曲線AUC、半衰期等。而且，本發明的晶型溶解速度得到改善，有利于制劑上的應用。

技術領域

本發明涉及具有PI3K/mTOR雙重抑制活性的咪唑酮類化合物的晶型、其制備方法、藥物組合物和用途，屬于藥物化合物晶體領域。

背景技術：

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide3-kinase，PI3K)相關激酶家族成員，是細胞內合成和分解代謝等細胞功能的主要信號傳遞分子。mTOR信號通路與營養、能量狀態和生長因子有著密切的關系。它調節包括自體吞噬、蛋白、脂類、溶酶體合成和能量代謝、細胞骨架組建、細胞存活等多個細胞過程。在哺乳動物細胞外周營養條件不斷變化下，mTOR調控著合成和降解代謝的轉換，從而使得細胞在不同的營養條件下能夠生長和存活。由于mTOR在細胞中的重要作用，異常或失調的mTOR信號傳遞能導致人類疾病的發生(例如癌癥等疾病)。因此mTOR信號通路逐漸成為設計抗癌藥物的一個重要靶點。

PI3K/Akt/mTOR信號通路活化與多種腫瘤發生密切相關，在腦膠質瘤、乳腺癌、卵巢癌中mTOR能夠加速細胞周期，減少細胞凋亡，并促進腫瘤細胞的遷移。mTOR的活化起始于一些被配體激活的細胞表面上的生長因子受體，例如表皮生長因子受體和類胰島素生長因子-1和-2(IGF-1和-2)。受體的激活導致PI3K激酶的激活，從而導致下游效應Akt蛋白的激活。Akt是一個能在多層次上調控細胞存活的調控因子。Akt磷酸化后抑制下游TSC1/2復合物，從而導致mTOR被Rheb所激活。在PI3K/Akt及PEN/Akt和Ras/Erk1/2的信號通路的下游，TSC1/2復合物為調節mTOR的激活起著關鍵性的作用。

現已發現細胞內存在兩種不同的mTOR蛋白質復合體，mTORC1和mTORC2。這兩種蛋白質復合體包含獨特的與mTOR相互作用的蛋白質，而且各自受不同的機制調控。mTOR抑制劑藥物的研發已取得重大進展。雷帕霉素是第一個被發現的mTOR抑制劑，在多種癌癥模型中表現出較好的抑癌效果。雖然具有更好藥理學特性的雷帕霉素類似物已被開發出來，然而，臨床上能應用的雷帕霉素類似物卻僅局限在少數幾種癌癥上。Akt是癌細胞存活的一個重要激酶，而mTORC2可直接磷酸化Akt，這一重要發現為mTORC2在抗癌方面的研究提供了新的思路，同時也促進了同時作用于mTORC1和mTORC2兩個靶點的第二代抗癌藥物的研發。在癌細胞中同時抑制兩個mTOR復合體(mTORC1和mTORC2)的活性有更廣泛和更有效的抗癌作用。

化合物1，化學名為1-((1s,4s)-4-羥基環己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮，為蛋白激酶PI3K/mTOR雙重抑制劑，具有下式所示的結構：

化合物1

化合物1及其藥學上可接受的鹽已公開于WO 2015074516A1，據報道，其在細胞和動物模型中顯示出了良好的藥物活性。為此，開發更穩定、更適于制劑以及吸收代謝較好的化合物1的晶型對其臨床應用具有重要意義。

發明內容

本發明提供下式所示化合物1的可藥用鹽(如鹽酸鹽)或其水合物的晶體：

化合物1。