[發明專利]秋水仙堿和硫秋水仙堿的糖苷化方法

在審

• 申請號: 201610052127.7
• 申請日: 2009-04-09
• 公開（公告）號: CN105713054A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發明（設計）人: S·拜斯贊特;B·加貝塔
• 申請（專利權）人: 因德納有限公司
• 主分類號: C07H15/248
• 分類號: C07H15/248;C07H1/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張朔;黃革生

本申請是申請日為2009年4月9日、優先權日為2008年5月28日、發明名稱為“秋水仙堿和硫秋水仙堿的糖苷化方法”的中國專利申請第200980119131.9號的分案申請。

技術領域

本發明公開了制備秋水仙堿和硫秋水仙堿(thiocolchicine)糖苷及其衍生物的方法。

背景技術

秋水仙堿(I,R₁＝R₂＝OMe)是長期廣泛地用于治療痛風的生物堿。此外，秋水仙堿還是非常有效的制菌劑，它通過阻斷細胞分裂中有絲分裂紡錘體的形成而起作用；已經針對任何抗腫瘤活性充分地研究了該性質，并且為此目的已經制備了大量秋水仙堿衍生物。秋水仙堿和硫秋水仙堿(I,R₁＝SMe,R₂＝OMe)是可用于制備一系列活性藥物的原料。

3-O-脫甲基-硫秋水仙堿葡糖苷或硫秋水仙苷(IR₁＝SMe,R₂＝β-D-O-葡糖基)是在藥學領域、主要在肌肉-骨骼系統疾病的治療中具有非常重要的用途的活性成分。3-O-脫甲基秋水仙堿葡糖苷或秋水仙堿苷(IR₁＝OMe,R₂＝β-D-O-葡糖基)也是已知的并且具有藥理活性。

因此，使秋水仙堿型化合物糖苷化以有助于制備用于藥理學研究的化合物及新衍生物的有效方法將是重要的。

FR2112131公開了硫秋水仙堿的葡糖苷化方法，該方法包括2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖基溴化物與脫甲基-硫秋水仙堿反應。由于產率低以及冗長且分節的方法所需要的時間，該方法不令人滿意。

US5777136描述了涉及使用被保護的糖氟化物、特別是1-氟葡萄糖和1-氟巖藻糖的被保護的衍生物的糖苷化方法。具體而言，所述方法局限于制備秋水仙堿和硫秋水仙堿的3-O-葡糖基或3-O-巖藻糖基衍生物。即使所述的產率是令人滿意的，該方法也需要制備適宜活化的糖衍生物、即糖氟化物，這意味著在合成中有額外的步驟以及制備和貯存具有相對穩定性的試劑。

發明內容

發明概述

本發明的方法基于使用被保護的1-乙酰基糖衍生物、特別是全乙酰化糖代替1-鹵代糖作為秋水仙堿或硫秋水仙堿底物的糖基化劑。其中這些化合物是最簡單、最便宜并且確實是穩定的單糖衍生物，它們的使用對于合成糖基-類秋水仙堿(colchinoids)是有利的。

因此，本發明涉及制備式I化合物的方法，

其中：

-R₁是甲氧基或甲硫基；

-R₂是O-糖氧基殘基。

制備式I化合物的方法包括被保護的1-乙酰化糖與式II化合物反應，

其中R₁如上文所定義，然后裂解糖基殘基中存在的任意保護基。1-乙酰基-糖通常被酯基團、典型地是乙酰基所保護，因此，本發明的方法的最終步驟是除去保護性的乙酰基。

發明詳述

本發明涉及被保護的1-乙酰基-糖與式II化合物的反應。然后，所得產物進行糖殘基上存在的保護基的裂解，形成具有式I的秋水仙堿或硫秋水仙堿糖苷，其中：

-R₁是甲氧基或甲硫基；

-R₂是O-糖氧基殘基。

糖苷化反應優選在選自乙腈、硝基甲烷、鹵代烴及其混合物的溶劑中進行。特別優選使用乙腈。反應在如下條件下進行：在路易斯酸、優選三氟化硼的存在下，時間范圍為15分鐘至6小時、優選30分鐘至2小時，在0℃至溶劑的回流溫度下、優選在室溫下，在惰性氛圍下。反應的進行還需要有機堿的存在。特別優選使用1,1,3,3-四甲基胍。本發明的方法的優點是具有立體選擇性，提供兩種可能的端基異構體中的僅一種。具體而言，在屬于葡萄糖-系列(平伏C-2取代基，如在D-葡萄糖、D-半乳糖和D-木糖中)的糖的情況下，選擇性地獲得β-(1,2-反式)異構體。對于屬于甘露-系列(軸向C-2取代基，如在L-鼠李糖中)的糖作為原料而言，僅形成α-(1,2-反式)異構體。保護基的除去可以通過在水性介質中堿水解來進行，尤其是當不分離中間體全乙酰基糖苷時如此，或者通過親核置換來進行，例如用仲胺如二甲胺、二乙胺、吡咯烷(pirrolidine)、哌啶等進行。

用于合成熟知的硫秋水仙苷或3-O-β-D-吡喃葡糖基-3-O-脫甲基硫秋水仙堿的改進方法也是本發明的特定目標。