[發(fā)明專利]一種超長效奮乃靜緩釋微球注射劑的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610051990.0
• 申請日: 2016-01-26
• 公開（公告）號: CN105663050A
• 公開（公告）日: 2016-06-15
• 發(fā)明（設計）人: 李強;劉旭陽;趙學玲;龔顯峰;張華;孫少平
• 申請（專利權）人: 黑龍江大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/5415;A61K47/48;A61P25/18
• 代理公司: 北京國智京通知識產權代理有限公司 11501
• 代理人: 孫文彬

技術領域

本發(fā)明涉及藥物制劑領域，特別是一種超長效奮乃靜緩釋微球注射劑的制 備方法。

背景技術

奮乃靜為吩噻嗪類的哌嗪衍生物。為白色或淡黃色結晶性粉末，幾乎不溶 于水，溶于稀鹽酸。對光敏感，易被氧化。藥理作用與氯丙嗪相似，但其抗精 神病作用、鎮(zhèn)吐作用較強，而鎮(zhèn)靜作用較弱。毒性較低。對幻覺、妄想、焦慮、 緊張、激動等癥狀有效；對多巴胺受體的作用與氯丙嗪相同，其錐體外系不良 反應較明顯；對去甲腎上腺素受體影響較小，故對血壓影響不大。肌內注射本 品治療急性精神病時10分鐘起效，1-2小時達最大效應，作用可持續(xù)6小時。 口服吸收慢而不規(guī)則，生物利用度為20％，達峰時間為4-8小時。主要在肝臟代 謝，在肝臟中有明顯的首關效應并存在腸肝循環(huán)。臨床上主要用于：①用于治 療偏執(zhí)性精神病、反應性精神病、癥狀性精神疾病，單純型及慢性精神分裂癥。 ②也用于治療惡心、嘔吐、呃逆等癥，神經(jīng)癥具有焦慮緊張癥狀者，亦可用小 劑量配合其他藥物治療。

微球是近年來發(fā)展的新藥物劑型，將藥物分散或包埋在高分子材料中形成 微米級的球狀實體。即可通過調節(jié)和控制藥物的釋放速度實現(xiàn)長效的目的，同 時又能保護藥物，特別是蛋白質、多肽類藥物免遭破壞，掩蓋藥物的不良口味， 減少給藥次數(shù)和藥物刺激，降低毒性和副作用，提高療效。此外，微球還與某 些細胞組織有特殊親和性,能被器官組織的網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)所內吞或被細胞融合， 集中于靶區(qū)逐步擴散釋出藥物或被溶酶體中的酶降解而釋出藥物。微球是一類 極具開發(fā)潛力的新型藥物載體，但是目前仍存在很多問題，如藥物包封率及載 藥量低；由于微球形狀和體內生物降解等造成的藥物非零級釋放等。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種超長效奮乃靜緩釋微球注射劑的制備方法，以 解決現(xiàn)有的緩釋制劑難以達到超長效的問題。

為實現(xiàn)上述技術目的，達到上述技術效果，本發(fā)明公開了一種超長效奮乃 靜緩釋微球注射劑的制備方法，制備方法包括了以下步驟：

步驟1：將奮乃靜和酸酐類試劑溶于溶劑中，在堿性條件下，生成中間體A 羧基奮乃近；

步驟2：將所得中間體A與酰鹵化試劑反應生成中間體B酰鹵奮乃靜；

步驟3：將中間體B與緩釋材料通過化學反應以酯鍵結合制備中間體C奮乃 靜高分子復合物；

步驟4：將中間體C制備成注射用微球制劑。

其中，步驟1中酸酐類試劑為丁二酸酐、馬來酸酐中的一種或其混合物； 溶劑為丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷中的一種或其中幾種的混合物；堿源為三乙 胺、吡啶、甲胺、脲、乙胺、乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺、丙胺、異丙 胺、1，3-丙二胺、三丙胺、三乙醇胺、丁胺、異丁胺、叔丁胺、己胺、辛胺、 苯胺、芐胺、環(huán)己胺、六亞甲基四胺、2-氯酚、3-氯酚、4-氯酚、鄰氨基苯酚、 間氨基苯酚、對氨基苯酚、鄰甲苯胺、間甲苯胺中的一種或其中幾種的混合物； 奮乃靜、酸酐、堿摩爾比為1：1：1到1：5：3；步驟1中反應溫度為30℃-90℃。

其中，步驟2中酰鹵化試劑為氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯、 光氣、雙光氣、三光氣、氯乙酰氯中的一種或其中幾種的混合物；步驟1中反 應溫度為20℃-100℃。

其中，步驟3中緩釋材料為高分子緩釋材料，為低級脂肪族聚酯、聚乙二 醇、聚己內酯、聚酸酐、聚原酸酯、天然蛋白質、合成多肽、聚羥基丁酸、明 膠、殼聚糖中的一種或其中幾種的混合物，步驟3中反應溫度為35℃-80℃。

其中，步驟4中微球制劑可采用乳化溶劑揮發(fā)法、冷凍干燥或噴霧干燥制 備。

本發(fā)明具有以下有益效果：

1.本發(fā)明本發(fā)明通過超長效緩釋，減少給藥次數(shù)，降低藥物毒性，提高患者用 藥順應性的奮乃靜緩釋制劑。通過將藥物與緩釋材料以酯鍵結合，降低藥物突 釋，降低血藥濃度的波動，減少藥物不良反應的發(fā)生頻率。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的流程示意圖。

圖2為本發(fā)明實施例10的藥物體內累積釋放圖。

圖3為本發(fā)明實施例11的藥物累積釋放圖。

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結合附圖及實 施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。

實施例1