[發明專利]一種長效HIV融合抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 201610051200.9
• 申請日: 2016-01-26
• 公開（公告）號: CN105646717B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 姜世勃;陸路;畢穩穩;王茜
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/85;A61K38/16;A61K48/00;A61K39/00;A61P31/18
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種可用于治療艾滋病的、長效HIV融合抑制劑及其應用。所述長效HIV融合抑制劑其包含抑制HIV膜融合的多肽部分及能夠與人類免疫球蛋白Fc特異性結合的部分，經實驗證實，其在恒河猴體內的半衰期約是第一個被FDA批準上市的HIV融合抑制劑T20的約11倍，并且對HIV?1_IIIB和HIV?1_Bal兩種活病毒均具有很好的抗病毒活性，其IC50分別約為5.9nM和2.57nM，其抗病毒活性約是T20的3倍；其對細胞具有低毒性。本發明的長效HIV融合抑制劑IBP?CP24多肽可用于制備長效化抗艾滋病病毒的藥物，以及為延長蛋白和多肽藥物在體內的半衰期提供新的策略。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及具有較長體內半衰期的多肽抑制劑，具體涉及一種可用于治療艾滋病的、長效HIV融合抑制劑及其應用。該多肽可用于制備長效化抗艾滋病病毒的藥物。

背景技術

現有技術公開了艾滋病(Acquired Immunodeficiency Syndrome,簡稱AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,簡稱HIV)感染所導致的一種病死率極高的嚴重性傳染病，其正在全球肆虐。據統計顯示，自2000年起，全球累積新增艾滋病感染者3810萬人，2530萬人死于艾滋病。2015年聯合國艾滋病規劃署(The Joint UnitedNations Programme on HIV and AIDS,簡稱UNAIDS)針對全球艾滋病疫情評估分析的報告顯示，在2014年全球范圍內艾滋病感染者約有3690萬人；新增感染者200萬人；120萬人死于艾滋病相關疾病(http://www.unaids.org)。但遺憾的是到目前為止仍然缺乏有效的藥物及疫苗對HIV進行治療和預防，臨床上經FDA批準上市的HIV藥物大多為蛋白類抑制劑藥物，而這類藥物需要頻繁使用才得以維持其在體內的藥效濃度。例如，T20是第一個被FDA(Foodand Drug Administration)批準上市的HIV融合抑制劑藥物，但是由于T20的生物利用率較低，半衰期較短(約為4h左右)，每天需要注射兩次，治療成本高且由于反復注射容易造成藥物皮膚敏感等副作用，并且T20容易產生耐藥性，從而限制了其在臨床上的應用。因此，如何研發出在血清中具有長效功能的HIV融合抑制劑成為HIV融合抑制劑研究領域急需解決的重要問題。

雖然近幾年各國研究人員在研制長效蛋白藥物技術方面有了一定的突破，尤其是通過PEG化學修飾及與血清白蛋白和Fc融合的方法來延長蛋白藥物的半衰期，使得長效藥物的新品種不斷涌現。但是上述傳統長效策略在小分子多肽藥物上的應用存在著一定的局限性，比如，由于外來聚合物的引入，在生物體內會產生免疫原性；而且由于修飾位點的不同從而影響蛋白藥物的活性；除此之外，在 選擇聚合物策略時還需要解決聚合物和蛋白共軛等關鍵問題，研究實踐表明，該問題相當復雜，解決起來比較困難。同時，Fc融合蛋白也存在以下幾個問題：(1)該方法通常會導致預期以外的副反應，從而影響到藥物的作用效果；(2)產生有活性的，糖基化程度高的Fc類物質需要通過真核表達的方法獲得，而真核表達方式既消耗大量的時間，費用也非常昂貴且生產能力有限；(3)生產工藝復雜，每批次的質量難以控制。這些都成為限制Fc長效技術應用的瓶頸。人血清白蛋白是血漿中含量最多的蛋白，其已成為藥物設計理想的載體蛋白；但將小分子多肽藥物與其融合表達以提高半衰期的方式尚存在較多缺點，最主要的是由于融合了相對多肽藥物分子量十余倍的大分子，空間位阻的問題被顯著提升，藥物的活性容易損失。因此，本領域急需新的長效技術來解決小分子多肽藥物在體內半衰期的問題。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人提出IgG-Fc結合肽可以和人類的IgG-Fc進行可逆性結合，借助該結合肽可以和IgG-Fc結合的能力，達到延長多肽藥物在體內半衰期的目的，由此，提供一種可用于治療艾滋病的、長效HIV融合抑制劑，為延長HIV融合抑制劑小分子多肽藥物在體內的半衰期提供一種新策略，同時為加速長效多肽小分子藥物的研發提供理論依據。

發明內容