[發明專利]長鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽、及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201610044421.3
• 申請日: 2016-01-22
• 公開（公告）號: CN105566220A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 賈平;蘇為科
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D217/22
• 分類號: C07D217/22;C07D209/30;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

技術領域

本發明屬于化合物合成技術領域，主要涉及長鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生 物或其可藥用性的鹽、及其制備方法和用途。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的重大疾病之一，當前在致死率方面已取代 心腦血管疾病位居全球第一。但目前臨床常用的抗腫瘤藥物普遍存在對實體瘤療 效差、毒副作用大、容易產生多藥耐藥性等缺點。因此，研發療效好、毒副作用 小的抗腫瘤藥物仍然是當前新藥研究中的熱點。腫瘤的發生發展與細胞凋亡過程 的調控異常密切相關，以細胞凋亡信號通路為靶標，人們找到了研發抗腫瘤藥物 的一條新思路。PKB(蛋白激酶B，又稱Akt)作為一種介導細胞存活信號的重 要分子，在細胞凋亡過程中發揮重要的調節作用。PKB/Akt的活化是細胞存活信 號轉導通路的中心環節，利用各種方式抑制PKB的活性可以促進多種腫瘤細胞 (肺癌、前列腺癌，卵巢癌等)的凋亡，因此，蛋白激酶PKB已成為一種新穎、 有效的抗腫瘤藥物靶位。

近十年來，PKB/Akt抑制劑的研究取得了長足的發展，全球數家大型制藥 公司和科研機構先后報道了多種小分子PKB抑制劑，如H-89、I5S等(Collins,I.； Caldwell,J.；Fonseca,T.；etal.Structure-baseddesignofisoquinoline-5-sulfonamide inhibitorsofproteinkinaseB.Bioorg.Med.Chem.2006,14:1255–1273)。目前，已 有幾個化合物進入二期或三期臨床研究，如：perifosine、MK2206、RX0201、 PBI05204、XL-418、GSK690693和GSK2141795等(Pal,S.K.；Reckamp,K.；Yu, H.；etal.Aktinhibitorsinclinicaldevelopmentforthetreatmentofcancer.Expert OpinInvestigDrugs2010,19:1355-1366)。但是，這些抑制劑也普遍存在一些問題， 如：(1)激酶選擇性差：同等強度的抑制PKB和PKA，缺乏靶向性；(2)細胞 活性不好(Caldwell,J.J.；Davies,T.G.；Donald,A.；etal.Identificationof 4-(4-Aminopiperidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidinesasSelectiveInhibitorsof ProteinKinaseBthroughFragmentElaboration.J.Med.Chem.2008,51:2147 –2157)：如英國腫瘤研究院所開發的一系列化合物，雖然PKB抑制活性好，但 由于細胞膜通透性差，所以導致細胞活性不理想；(3)代謝不穩定(McHardy,T.； Caldwell,J.J.；Cheung,K.M.；et.al.Discoveryof4-Amino-1-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamidesAsSelective,OrallyActiveInhibitorsof ProteinKinaseB(Akt).J.Med.Chem.2010,53:2239–2249)：如英國腫瘤研究院所 開發的一個苗頭化合物在體內被快速代謝，缺乏類藥性；因此，通過新型PKB 抑制劑的設計進而發現選擇性高、細胞活性好，類藥性佳的小分子化合物仍然是 當前亟待解決的問題。

發明內容

針對現有技術中存在的上述問題，本發明的目的是提供一種長鏈哌嗪類乙 基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽、及其制備方法和用途，本發明以前期研究中 發現的化合物H-89和I5S為先導物，通過合理藥物設計，化學合成了一系列長 鏈哌嗪類乙基磺酰胺類衍生物，用作PKB抑制劑。

所述的一種長鏈哌嗪乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽，其特征在于其 結構通式為：

其中：R₁＝H、CH₃、CH₃CH₂、丙基、異丙基、芐基或Ph；

R₂＝

R₃＝

所述的長鏈哌嗪乙基磺酰胺類衍生物或其可藥用的鹽的制備方法，其 特征在于包括如下步驟：