[發明專利]甲磺酸伊馬替尼α結晶的制備及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201610042038.4
• 申請日: 2012-08-04
• 公開（公告）號: CN105560246B
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發明（設計）人: 曾艷玲;劉飛;朱善良;董平
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團南京順欣制藥有限公司;正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K47/38;A61K9/48;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，涉及甲磺酸伊馬替尼α結晶的制備及其藥物組合物。本發明提供了甲磺酸伊馬替尼α結晶的制備方法，提供的方法反應步驟短，操作簡單，使用的溶劑毒性小，環境污染小，總收率高，成本低，制得的產品純度高，適合工業化大規模操作，所得的甲磺酸伊馬替尼α結晶的結晶度在60％以上。本發明提供的含有甲磺酸伊馬替尼α結晶的藥物組合物的優勢在于：克服了甲磺酸伊馬替尼α結晶流動性差，熱力學不穩定及吸濕性強的缺點，制備得到的組合物含量均勻，長期放置穩定強。

本發明申請是基于申請日為2012年8月4日，申請號為201210281256.5，發明名稱為“甲磺酸伊馬替尼α結晶的制備及其藥物組合物”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地涉及甲磺酸伊馬替尼α結晶的制備，以及含有甲磺酸伊馬替尼α結晶的藥物組合物。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate)，化學名為4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽，其分子結構式如下：

它是藥物Gleevec(Glivec)的活性成分，被FDA批準用于治療慢性粒細胞白血病(CML)和胃腸道間質瘤(GIST)。

甲磺酸伊馬替尼可以以多種不同的結晶形式存在，如中國專利ZL98807303.X中公開了甲磺酸伊馬替尼的α結晶和β結晶；專利申請CN200680030515.X中公開了甲磺酸伊馬替尼的ε結晶和δ結晶的形式；專利申請CN200680044007.7中公開了甲磺酸伊馬替尼的F、G、H、I、K結晶等多種結晶形式；專利申請CN200880018651.6中公開了甲磺酸伊馬替尼的非晶體形式。

甲磺酸伊馬替尼的α結晶屬于亞穩態結晶，針狀晶體，流動性較差，同時有一定的吸濕性，這些特性使得該結晶的制備存在一定的技術困難，進一步的，α結晶的這些特性也限制了將該結晶制備成為固體劑型藥物制劑。

一般認為，穩定晶型較亞穩態晶型具有更高的熔點及更小的溶解度。在實際藥物研發過程中，為了使藥物的質量穩定，需要使用狀態穩定的藥物晶型；而對于多數藥物，更希望能夠有較大的溶解度，以保證藥物發揮良好的治療作用。

因此，提供一種穩定的含有α結晶的甲磺酸伊馬替尼的藥物制劑是本領域中所急需的，如何在伊馬替尼α結晶及其制劑的制備過程中，克服α結晶本身穩定性和物理性質方面的缺陷，制備適合工業化生產的符合藥品標準的α結晶的產品特別關鍵。

發明內容

本發明的一個方面涉及一種甲磺酸伊馬替尼α結晶的制備方法，其包括如下步驟：

(a)式Ⅰ的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二鹽酸鹽和氯化亞砜反應，反應完畢，將反應混合物降溫至10℃以下，過濾，得到式Ⅱ的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽；

(b)式Ⅲ的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和式Ⅱ的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二鹽酸鹽在吡啶中反應，反應完畢，向反應混合物中加水，減壓蒸干，向所得固體中加水，用25％的氨水調節pH＝7.5～8.0，向混合物中加乙酸乙酯，攪拌過夜，過濾，得到伊馬替尼；

(c)伊馬替尼和甲磺酸在無水乙醇中反應，反應完畢，向反應混合物中加入甲磺酸伊馬替尼的α結晶晶種，攪拌析晶，過濾，得到甲磺酸伊馬替尼α結晶。

作為優選的，步驟(a)中4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二鹽酸鹽和氯化亞砜的質量比為1:13.47；反應在回流條件下進行。