[發明專利]四氯化鉿催化合成氨基膦酸酯的高效新方法

有效

• 申請號: 201610024235.3
• 申請日: 2016-01-13
• 公開（公告）號: CN105646576B
• 公開（公告）日: 2017-11-14
• 發明（設計）人: 孫麒;龔珊珊;李小川;曾德云
• 申請（專利權）人: 江西科技師范大學
• 主分類號: C07F9/40
• 分類號: C07F9/40;C07F9/655
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司36115
• 代理人: 施秀瑾

技術領域

本發明涉及氨基膦酸酯的合成方法，具體地指一種四氯化鉿催化合成氨基膦酸酯的高效新方法。

背景技術

作為天然氨基酸的結構類似物，氨基膦酸以及氨基膦酸酯類化合物是眾多具有生理和病理活性酶的強力過渡態類似物抑制劑(transition-state analog inhibitors)。目前的研究發現氨基膦酸以及氨基膦酸酯類物質可以對金屬蛋白酶、天冬氨酸水解酶、磷酸水解酶、連接酶、以及糖基轉移酶產生強力抑制效果。因此，該類化合物具有良好的抗細菌、抗病毒、抗真菌、抗癌活性。此外，該類化合物還對神經信號傳導、心腦血管疾病、植物和昆蟲的生長具有調節作用。

目前，文獻報道的氨基膦酸酯合成方法主要的是以醛、胺和亞磷酸酯(二酯或者三酯)為原料，通過“三元、一鍋”反應的方法，又稱作Kabachnik-Fields反應，得到氨基膦酸酯目標產物。在傳統的無溶劑條件下，Kabachnik-Fields反應容易發生產物結塊，反應不易進行完全。而且對于固體的醛和胺原料，在無溶劑條件下也不易形成有效的均相反應體系。但是，根據文獻的報道，如果使用有機溶劑則該反應的反應速度和產率都會受到很大影響。在過去的10余年中，有文獻報道了多種使用路易斯酸和質子酸催化的在有機溶劑中合成氨基膦酸酯的方法。但是，這些方法普遍需要使用5mol％～20mol％的催化劑，而且主要適用于反應性較好芳基醛和芳基胺底物，而對于反應性較差的烷基醛和烷基胺則催化效果很差，有些甚至沒有催化作用。因此，為以醛、胺和亞磷酸酯(二酯或者三酯)為底物的“三元、一鍋”反應找到一種高效和通用的催化劑對于合成氨基膦酸酯具有很大的實際應用價值。

發明內容

本發明的目的就是要克服現有技術所存在的不足，提供一種四氯化鉿催化合成氨基膦酸酯的高效新方法，以醛、胺和亞磷酸酯(二酯或者三酯)為底物的氨基膦酸酯“三元、一鍋”反應找到一種高效和通用的金屬路易斯催化劑并建立最優化的反應條件和工藝。

為實現上述目的，本發明所設計的四氯化鉿催化合成氨基膦酸酯的高效新方法：以四氯化鉿為催化試劑，分別以芳基/烷基醛、芳基/烷基胺、亞磷酸二酯/三酯為原料，以乙醇為溶劑，在60℃下一鍋反應0.5～2.0小時，生成相應的氨基膦酸酯；所述原料中芳基/烷基醛、芳基/烷基胺、亞磷酸二酯/三酯的摩爾比例為1：1：1.05，所述四氯化鉿催化試劑的用量為芳基/烷基醛的2mol％；所述芳基/烷基醛和芳基/烷基胺在乙醇溶液中的濃度均為1.0mol/L，反應式如下：

其中，R₁、R₂＝芳基或烷基，R₃＝甲基、乙基或苯基，R₄＝H或R₃。

本方法中，為了使反應速率和收率達到最佳，使用的四氯化鉿催化試劑的用量應嚴格控制為2mol％，反應溶劑需要為乙醇(無需精制常規試劑純即可)，并且底物在乙醇反應溶液中的理想濃度為1.0mol/L(過濃或過稀均會影響反應速率和產物收率)。反應溫度必須嚴格控制在60℃，否則會降低反應速率或引發副反應降低產物收率。反應體系無需惰性氣體保護，敞開體系即可。反應時間根據醛和胺底物的反應性質不同而略有不同。其中，芳基醛/芳基胺的反應時間僅為30分鐘，烷基醛/芳基胺的反應時間為1小時，芳基醛/烷基胺的反應時間1.5小時，烷基醛/烷基胺的反應時間為2小時。在本方法后處理過程簡單，僅需要將反應體系濃縮，直接常規硅膠柱層析即可。

本發明的有益效果在于：與以往文獻報道的方法相比，本發明使用的四氯化鉿催化活性高，用量少，僅需要2mol％即可達到最佳催化效果，普遍適用于各種芳基和烷基醛/胺底物，產物收率高(82％～98％)。本發明使用四氯化鉿催化，反應條件溫和(僅需60℃加熱)，乙醇溶劑無需干燥且反應體系不需要氣體保護，反應速度快，0.5～2小時)，后處理和純化簡單。

具體實施方式

為了更好地解釋本發明，以下結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明，但它們不對本發明構成限定。

本發明涉及的新型氨基膦酸酯合成方法以四氯化鉿為催化試劑，分別以芳基/烷基醛、芳基/烷基胺、亞磷酸二酯/三酯為原料，以乙醇為溶劑，在一鍋反應中在適當加熱的條件下可高效生成相應的氨基膦酸酯粗產物。粗產物經過常規硅膠柱層析純化高產率的得到如下24種氨基膦酸酯。