[發明專利]防治非組胺依賴的慢性癢的藥物及其應用

在審

• 申請號: 201610023681.2
• 申請日: 2016-01-14
• 公開（公告）號: CN105597077A
• 公開（公告）日: 2016-05-25
• 發明（設計）人: 于光
• 申請（專利權）人: 南京中醫藥大學
• 主分類號: A61K38/06
• 分類號: A61K38/06;A61P17/04
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

技術領域

本發明涉及非組胺依賴的慢性癢治療藥物，具體涉及一種以胰凝乳蛋白酶為作用靶點的 非組胺依賴慢性癢的治療藥物。

背景技術

癢是一種引起抓撓反射的不愉快感覺。從進化角度看，癢覺和痛覺一樣，構成了個體生 存所必需的第一道預警防線。急性癢在生理上具有自我保護作用，防止有害成分與身體進一 步接觸。慢性瘙癢存在于多種系統性疾病中，持續時間較長，常嚴重影響患者生活質量，且 撓抓過度會導致皮膚破損、感染及壞死等嚴重并發癥，目前尚未有較理想的防治方法。來自 美國加州大學、哈佛大學和斯坦福大學的聯合調查結果表明：從1999年到2009年，美國以 瘙癢病癥就診的病人平均每年為700萬人次，該數據只包括無法忍受嚴重瘙癢折磨而就診的 病人，實際生活中的瘙癢癥患者遠高于這一統計。慢性瘙癢在老年人群中發病率較高，常因 慢性瘙癢而導致生活質量下降。我國老年人口數量逐步增長，65歲及以上人口比例從1982 年的4.9％增加到2012年的9.4％。目前瘙癢尤其是慢性瘙癢作為一種病癥已經引起了越來越 多研究者的關注。盡管對癢的研究已經持續了十幾年，但是慢性瘙癢特別是非組胺依賴的慢 性瘙癢尚任缺乏有效的臨床治療藥物。

目前了解最清楚的是組胺介導的癢信號，組胺主要是由肥大細胞分泌，然后通過激活鄰 近的感覺神經末梢上組胺受體而產生癢覺。在人的皮膚中組胺受體介導的癢覺幾乎都可以被 H1組胺受體的拮抗劑阻斷。然而，這種拮抗劑對三分之二的瘙癢癥無效，如干皮癢、特應性 皮炎、牛皮癬、腎和肝疾病、藥物治療、有毒植物和機械刺激等引起的瘙癢。

皮膚干燥、表皮增生是許多癢覺相關性皮膚病的共同特征，如干皮癢、濕疹、特應性皮 炎等。目前研究主要集中在表皮層的角質細胞，角質細胞是表皮層中最主要也是最重要的細 胞，為皮膚抵御環境中的傷害性刺激提供了有效的屏障，并參與皮膚感受和傳遞外界信號的 變化(如：熱、冷、痛、癢、接觸等)。角質細胞的破壞與病理改變可對感覺神經系統產生 不同程度的影響。研究表明在小鼠角質細胞中過表達離子通道TRPV3(Transientreceptor potentialvanilloidV3)會導致過敏和癢的皮膚炎癥；在小鼠角質細胞中過表達一種角質層蛋 白酶也能引起慢性瘙癢炎癥。

雖然目前大家都關注角質層在慢性癢中的作用，但是還沒有發現能夠有效治療慢性癢尤 其是非組胺以來的慢性癢的藥物。

發明內容

發明目的：本發明的目的是為了解決現有非組胺依賴的慢性癢治療藥物的不足，通過大 量分子機制研究篩選，結果表明胰凝乳蛋白酶對于非組胺依賴的慢性癢的發生具有重要作用， 通過抑制胰凝乳蛋白酶活性可達到防治非組胺依賴的慢性癢的目的，在此基礎上本發明提供 一種針對非組胺依賴慢性癢的有效治療藥物。

技術方案：為了實現以上目的，本發明采取的技術方案為：

一種防治非組胺依賴的慢性癢的藥物，它為系胰凝乳蛋白酶抑制劑。

作為優選方案，以上所述的防治非組胺依賴的慢性癢的藥物，它是由ChymostatinA(抑 糜酶素A)、ChymostatinB(抑糜酶素B)和ChymostatinC(抑糜酶素C)組成的混合小肽。

作為優選方案，以上所述的防治非組胺依賴的慢性癢的藥物，ChymostatinA(抑糜酶素 A)、ChymostatinB(抑糜酶素B)和ChymostatinC(抑糜酶素C)的物質的量比例為1:1:1。

ChymostatinA(抑糜酶素A)、ChymostatinB(抑糜酶素B)和ChymostatinC(抑糜酶素C) 組成的混合小肽在制備防治非組胺依賴的慢性癢制劑中的應用。

一種防治非組胺依賴的慢性癢的藥物制劑，它由ChymostatinA(抑糜酶素A)、 ChymostatinB(抑糜酶素B)和ChymostatinC(抑糜酶素C)組成的混合小肽和助劑制成的膏 劑或水劑或者含有ChymostatinA(抑糜酶素A)、ChymostatinB(抑糜酶素B)和ChymostatinC (抑糜酶素C)組成的復方制劑。

本發明所述的ChymostatinA(抑糜酶素A)、ChymostatinB(抑糜酶素B)和ChymostatinC (抑糜酶素C)的結構式如圖1：

有益效果：本發明和現有技術相比具有以下優點：