[發明專利]一種甘草次酸衍生物在制備膽汁淤積性肝病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610019099.9
• 申請日: 2016-01-13
• 公開（公告）號: CN106963771A
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發明（設計）人: 周植星;鄭學敏;魏巍;朱世超;王玉麗;劉巍;徐為人
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體的說是涉及TY-501在制備膽汁淤積性肝病的預防和治療藥物方面的新用途。

背景技術

甘草酸和甘草次酸具有廣泛的藥理活性，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗過敏、抗潰瘍和抗肝損傷等活性。目前，在臨床上，甘草酸類的注射制劑大量應用于肝炎的治療；甘草次酸琥珀酸單鈉鹽和甘草酸鋅用于胃潰瘍的治療；甘草次酸注射劑用于阿狄森病的治療。由于甘草次酸與腎上腺皮質激素化學結構部分相近，臨床上使用時常伴有激素類藥物的副作用，如主要是擬醛固酮樣作用，引起鈉潴留、鉀排泄量增加，導致水腫、高血壓、低血鉀等一系列的副作用。為克服甘草次酸的不足，我們研究出甘草次酸-30-酰胺類衍生物(CN200510015371.8)及其固體分散物制備方法(CN200710060528.8)。在上述研究的基礎上，選擇代表性的化合物(代號TY-501)進行進一步研究，TY-501結構如下：

TY-501在藥理研究中證明具有良好的抗炎、保肝、抗潰瘍、治療腸炎的作用，沒有明顯的激素樣的副作用，與現有的抗炎相比沒有引起胃潰瘍和肝損傷的作用，是具有良好前景的新型抗炎藥。前期已經證明TY501對臨床上比較普遍的腎損傷性疾病具有預防和治療作用，成藥性好，并獲得專利。

膽汁淤積是由于膽汁生成障礙和(或)流動障礙所造成的一種臨床綜合征。分為肝外膽汁淤積和肝內膽汁淤積。肝外膽汁淤積是指肝外膽管系統機械性梗阻所致的膽汁淤積；肝內膽汁淤積是指任何病因引起肝細胞和/或毛細膽管膽汁分泌功能障礙，或肝內小膽管彌漫性梗阻所致的一系列的病理和臨床表現。膽鹽在體內淤積可導致肝臟損傷和慢性膽汁淤積性肝病。隨著病情 的進展，通常伴隨有血清堿性磷酸酶升高、黃疸和高膽固醇血癥，并逐步發展為肝纖維化、肝硬化甚至肝功能衰竭。目前膽汁淤積性肝病無特效藥，熊去氧膽酸作為常用的保肝藥也只能減輕膽汁淤積的癥狀。在對TY-501進一步研究過程中，意外的發現對膽汁淤積性肝病有很好的療效。

發明內容

本發明的目的是針對臨床上膽汁淤積性肝病沒有較好治療藥物的現狀，提供TY-501及其組合物在制備膽汁淤積性肝病的預防和治療藥物方面的新用途。

妊娠肝內膽汁淤積綜合癥、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)是膽汁淤積性肝病常見的病癥。α-萘異硫氰酸酯(ANIT)致膽汁淤積模型是研究PBC、PSC和重癥黃疸常用的動物模型，17α-炔雌醇(EE)致大鼠膽汁淤積模型是常用的研究妊娠肝內膽汁淤積綜合癥動物模型，膽管結扎致肝外膽汁淤積模型是常用的研究梗阻性黃疸的動物模型。采用TY501治療α-萘異硫氰酸酯(ANIT)、17α-炔雌醇(EE)和膽管結扎致膽汁淤積性肝病，意外地發現具有很好的效果，優于臨床常用藥熊去氧膽酸。

本發明的TY-501新用途，依治療對象、給藥方式、癥狀及其它因素而改變，在相當寬的劑量范圍內是有效的。在成人的治療中，劑量范圍在1mg/天～1000mg/天，一次或幾次服用。實際服用化合物的劑量應該由醫生根據有關的情況來決定，這些情況包括被治療者的身體狀態、給藥途徑、年齡、體重、患者對藥物的個體反應、患者癥狀的嚴重程度等等，因此，根據上述治療劑量范圍，確定制劑規格范圍為1～500mg。

本發明的新用途，在制備藥物時可以參照先前的專利(CN200510015371.8和CN200710060528.8)的方法制備組合物及藥物劑型，形式為口服制劑：所述的組合物的劑型選自：片劑、分散片、緩釋片、膠囊劑、緩釋膠囊、顆粒劑等。

具體實施方式

實施例1

對α-萘異硫氰酸酯(ANIT)致大鼠膽汁淤積作用