[發明專利]蛋白抑制劑T323在抗生育中的應用

有效

• 申請號: 201610009692.5
• 申請日: 2016-01-07
• 公開（公告）號: CN105412107B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發明（設計）人: 王慧萍
• 申請（專利權）人: 國家衛生計生委科學技術研究所
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61P15/16;G01N33/68
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產權代理有限公司11279
• 代理人: 孟祥斌,朱萍

技術領域

本發明屬于生物醫學領域，具體涉及蛋白抑制劑T323在抗生育中的應用，更具體地，涉及一種BRDT蛋白抑制劑T323在抗生育中的應用。

背景技術

近年來隨著生殖醫學的發展，對生殖細胞和早期胚胎發育的研究和應用不斷得到深入，很多抗生育的藥物也不斷被發現。處于研究中的男性避孕藥大體可分為激素和非激素兩大類，目前激素類避孕藥的研究更為普遍。甾體類避孕藥是通過抑制人體睪丸激素的分泌從而抑制產生精子的數量來達到抗生育的目的，易導致內分泌紊亂。很可能會對依賴雄激素的生理功能造成負面影響，如骨質代謝、肌肉力量和性功能等方面將會受到影響。某些非激素類男性抗生育化合物具有良好的抗生育作用及不干擾激素分泌水平的優點，但是目前尚無普遍應用的口服非激素類抗生育藥物。

BRDT是一種組織特異性的與核染色質相關聯的蛋白質，它參與了睪丸中精子生成的染色質重組過程。BRDT在粗線期精母細胞、雙線期精母細胞和圓形精子細胞中表達豐富，調控染色質濃縮。精母細胞和精子細胞缺乏全長的BRDT將會導致轉錄和可變剪接過程發生改變。BRDT的第一個溴結構域缺失會導致圓形精子細胞錯誤伸長、精子形態嚴重缺陷，而圓形精子細胞的錯誤伸長與減數分裂之后染色質結構異常相關。

2012年美國貝勒醫學院的科學家Matzuk等發現了一種小分子化合物(+)-JQ1，該化合物以人BRDT為靶標，能有效、可逆的抗生育，但是目前并無太多關于BRDT抑制劑的研究的報道，以BRDT以其高組織特異性作為男性抗生育藥物的靶標具有很大的潛在價值，因此尋找有效的BRDT蛋白抑制劑對于男性抗生育具有積極的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種BRDT蛋白的小分子抑制劑在男性抗生育中的應用，為了實現該目的，本發明采用如下技術方案：

本發明提供了一種BRDT蛋白抑制劑在制備抗生育藥物組合物中的應用。

進一步，所述蛋白抑制劑與BRDT的溴結構域相結合。

進一步，所述蛋白抑制劑為小分子抑制劑。

進一步，所述蛋白抑制劑為T323。

本發明提供了一種抗生育藥物組合物，所述抗生育藥物組合物包括T323、其藥學上可接受的鹽、其異構體或者其水合物或溶劑化物。

進一步，所述藥學上可接受的鹽包括但不限于堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽；有機堿鹽如甲胺鹽、乙胺鹽、單乙醇銨鹽、二乙醇銨鹽、三乙醇銨鹽、環己基胺鹽、賴氨酸鹽、鳥氨酸鹽；無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽如甲酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、碳酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、谷氨酸鹽。

進一步，所述抗生育藥物組合物包括藥學上可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑。所述載體、賦形劑或稀釋劑包括但并不限于：稀釋劑如乳糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、水等；粘合劑如淀粉、預膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯比咯烷酮、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等；表面活性劑如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、十六烷醇等；致濕劑如甘油、淀粉等；吸附載體如淀粉、乳糖、斑脫土、硅膠、高嶺土和皂粘土等；潤滑劑如硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、聚乙二醇、硼酸粉末、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂等；填充劑如甘露醇(粒狀或粉狀)、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚糖、微晶纖維素、聚合糖、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、海藻酸鈉、海帶多糖粉末、瓊脂粉末、碳酸鈣和碳酸氫鈉等；崩解劑如交聯乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基甲基、交聯羧甲基纖維素鈉、大豆多糖等。

進一步，所述抗生育藥物組合物還包括藥學上可接受的包衣材料。所述包衣材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、丙烯酸樹脂類、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇。