[發明專利]多烯脂肪酸類化合物在制備抗耐藥菌藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610008632.1
• 申請日: 2016-01-04
• 公開（公告）號: CN106913563A
• 公開（公告）日: 2017-07-04
• 發明（設計）人: 鄭俊霞;郅慧;時偉朋;王珊;黃鵬;李鵬舉;徐懷雙;張焜;趙肅清
• 申請（專利權）人: 廣東工業大學
• 主分類號: A61K31/25
• 分類號: A61K31/25;A61K31/201;A61P31/04
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司11429
• 代理人: 張曉霞

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及多烯脂肪酸類化合物在制備抗耐藥菌藥物中的應用。

背景技術

隨著抗生素的廣泛應用，微生物的耐藥強度越來越高、耐藥譜越來越廣，耐藥性形成的速度與抗菌素滅菌能力成比例上升。耐藥性一旦產生，將會保持下去。抗生素的繼續使用，只會為高耐藥菌株繼續提供選擇壓力，促進其復制、組構及共同享用耐藥基因，導致多重耐藥菌株的加快形成。目前，抗生素耐藥性已經成為全球嚴重的公共衛生問題。

我國每年因抗生素濫用導致800億元醫療費用增長，同時致使8萬病人因其不良反應死亡。因為，不論疾患輕重、手術大小，都在使用抗生素、并且傾向于高效價抗生素和經常大量盲目長時間聯合用藥、個別甚至在短期內用到4種以上的抗生素而導致新的耐藥菌株不斷出現。有專家預言，我國可能率先進入“后抗生素時代”，即回到抗生素發現之前的時代。

我國擁有極其豐富的中藥和天然藥物資源，藥用植物近萬種，為新藥發現提供了豐富的物質基礎和來源。而且，用中成藥替代抗生素進行抗菌、消炎，具有不良反應及副作用相對較小、不產生耐藥性等優點。另一方面，世界醫學界已有40年的時間里沒有真正意義上的新型抗生素誕生。因此，許多科研工作者不由自主地把目光集中在天然藥材“抗生素”上。從傳統中藥資源中找到同樣有抗菌消炎療效的抗生素替代性產品，將能很好地解決抗生素耐藥性這一世界難題。

近年來，細菌群體感應(Quorum sensing,QS)系統已成為研究新型抗耐藥菌藥物的重要靶標。QS是細菌細胞內或細胞間信號傳遞的一種方式，通過監控某些信號分子(又稱自體誘導分子)如高絲氨酸內酯(acyl-homoserine lactone,AHL)的濃度，來控制并協調整個細菌群體行為，共同對周圍環境刺激做出反應，極大增強了整個細菌群體的生存能力。

銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)具有很強的在組織表面形成生物膜的能力，并且其QS系統研究得也最為透徹，因此銅綠假單胞菌被選做本項目研究的模式菌。銅綠假單胞菌是一種重要的條件致病菌，常常引起呼吸道感染、肺炎、泌尿道感染等醫院內感染，被認為是病人在醫院期間發生感染的第三大致病菌，嚴重危害著人類的健康與生命。銅綠假單胞菌高的內在抗藥性與其群體感應系統密不可分，該QS系統控制著包括生物膜、外毒素、彈性蛋白酶、溶血素、綠膿菌素等幾乎所有致病因子的表達。這些致病因子決定了銅綠假單胞菌對宿主的致病能力。其中，生物膜的形成和擴散是造成P.aeruginosa多重耐藥的一個重要機制。美國國立衛生研究院(NIH)發布的一份權威調查報告指出，人類微生物感染有超過80％是通過細菌生物被膜(Biofilm,BF)介導的。BF作為一種細菌群體行為，其分化與發育與細菌群體感應密切相關。細菌群體感應系統完整的細菌可以形成發育和分化正常的、典型的能對抗殺菌劑的生物膜，而細菌群體感應系統殘缺的的細菌則不能形成典型的生物膜，對抗生素的抵抗力顯著下降，并且容易被沖洗掉以及對殺菌劑敏感。因此，通過猝滅控制細菌生物膜形成和病原菌毒力因子表達的QS系統，因不直接抑制細菌生長、不會對細菌產生選擇性壓力，將很有希望獲得作用于新靶點、不會使細菌產生耐藥性的群感抑制劑(QS inhibitors,QSI)。

當歸為傘形科藁本植物當歸Angelica sinensis(Oliv)Diels的干燥根莖，味甘，性辛、溫，歸肝、心、脾經，具補血和血、調經止痛之功效。始載于《神農本草經》，列為中品，其藥效獨特，歷來是醫家珍品，素有“十方九歸”之稱，當歸提取物中包含多種化學成分，如多烯脂肪酸類化合物，系統查閱當歸的文獻發現，現代藥理和臨床研究也表明當歸具有良好的抗菌抗炎作用，但是沒有發現當歸提取物中的多烯脂肪酸類化合物抗耐藥菌及其抑制細菌群體感應系統的文獻報道。

發明內容

本發明的首要目的在于提供多烯脂肪酸類化合物在制備抗耐藥菌藥物中的應用，具體的本發明涉及多烯脂肪酸類化合物在制備抗耐藥銅綠假單胞菌藥物中的應用，所述多烯脂肪酸類化合物通過抑制耐藥銅綠假單胞菌生物膜發揮抗銅綠假單胞菌和耐藥銅綠假單胞菌的作用。

所述的多烯脂肪酸類化合物具有以下結構：

本發明的另一目的在于提供一種抗耐藥菌藥物組合物，其包括10％-90％的本發明多烯脂肪酸類化合物及10％-90％的藥學上可接受的輔料，所述藥物組合物為口服藥物，進一步的所述的口服藥物組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑等。

本發明的有益效果：