[發明專利]一種馬來酸阿法替尼片及其制備方法

有效

• 申請號: 201610006272.1
• 申請日: 2016-01-06
• 公開（公告）號: CN106943367B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 張貴民;陳小偉;耿興鍇;閆勛棟
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K31/517;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種馬來酸阿法替尼片及其制備方法，制劑中不含崩解劑，由馬來酸阿法替尼、薄荷腦乙醇溶液降溫析晶，得到了復合物晶體，將復合物晶體與水溶性填充劑及潤滑劑混合壓片，然后通過加熱處理除去大部分薄荷腦，并包胃溶薄膜衣制備而成。本發明制備所得馬來酸阿法替尼片溶出迅速、穩定性好。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種馬來酸阿法替尼片及其制備方法。

背景技術

馬來酸阿法替尼的原研廠家為德國勃林格殷格瀚公司，于2013年7月分別獲得FDA和EMA批準，劑型為薄膜包衣片劑，規格有20mg、30mg和40mg。在歐盟馬來酸阿法替尼以GIOTRIF為商品名獲準應用于伴有表皮生長因子受體(EGFR)突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。在美國以GILOTRIF為商品名獲得批準，作為一線治療藥物應用于經FDA批準的檢測方法檢出存在表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)替代突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

馬來酸阿法替尼為白色至黃棕色粉末，略有引濕性，水溶性較好，在水及pH6.0以下介質中具有較高的溶解度(大于50mg/ml)，在pH6～7之間溶解度顯著降低，但仍大于1mg/ml。化學名為(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二馬來酸鹽，分子式：C₃₂H₃₃ClFN₅O₁₁，分子量：718.08。結構式如下：

馬來酸阿法替尼流動性較差，不適合直接壓片；馬來酸阿法替尼穩定性較差，尤其對高濕穩定性較差，不適合采用濕法制粒工藝；存儲過程中易吸濕發生降解反應，處方中不宜使用具有較強引濕性的輔料。

FDA和EMA公開資料顯示，原研制劑GIOTRIF采用將原料先進行干法制粒，然后與其它輔料混合壓片的工藝進行制備。

專利CN102056589A涉及包含活性物質BIBW2992二馬來酸鹽的藥物劑型，通過干法制粒工藝進行片劑制備，并對制備顆粒的粒徑進行控制。干法制粒顆粒均勻性較差，粒度及硬度差異較大，進而導致片重差異較大。干法制粒還易于導致局部過熱，導致有關物質增加。

專利CN104892584A涉及一種阿法替尼雙馬來酸鹽無定型態及其制備方法、制劑。無定性狀態為最不穩定狀態，引濕性更強，制劑穩定性更差。

上述相關資料中，馬來酸阿法替尼片的處方中均含有崩解劑，而常用崩解劑均具有較強的引濕性，從而導致馬來酸阿法替尼片存儲過程中發生降解反應。然而，片劑中不含崩解劑，一般難以保證藥物的快速溶出。

專利CN102451169A采用冷凍干燥法進行凍干片的制備，制劑中不含崩解劑，所用輔料均為水溶性。由于凍干制備的片劑具有較高的孔隙率，片劑能夠較快溶解，達到速釋效果。但凍干片，硬度很小，脆碎度高，運輸過程中片劑易破碎。同時，凍干工藝復雜，生產周期長，效率低，成本較高，難以大規模生產。而且，馬來酸阿法替尼在水溶液中穩定性差，不易采用該工藝進行制備。

現有技術中尚未能提供一種穩定性好、溶出迅速、制備工藝簡單的馬來酸阿法替尼片。

發明內容

鑒于現有技術的不足，發明人擬提供一種穩定性好、溶出迅速、制備工藝簡單的馬來酸阿法替尼片。

一般地，片劑的制備過程中均加入崩解劑，通過其吸水膨脹作用、毛細管作用，或泡騰劑的產氣作用等促進藥物的崩解。但崩解劑及泡騰劑均具有較強的引濕性，影響馬來酸阿法替尼的穩定性。