[發明專利]一種硝酸異山梨酯注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201610006015.8
• 申請日: 2016-01-06
• 公開（公告）號: CN105476955B
• 公開（公告）日: 2018-10-02
• 發明（設計）人: 張貴民;董其松;朱鵬;呂永超
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/34;A61K47/04;A61P9/04;A61P9/10
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本發明公開了一種注射用硝酸異山梨酯注射液及其制備方法。該硝酸異山梨酯注射液主要由活性成分硝酸異山梨酯、等滲調節劑、pH緩沖溶液和注射用水組成。本發明技術方案克服了硝酸異山梨酯注射液制備過程中，單一的酸溶液、混合酸溶液或者單一的堿溶液、混合堿溶液調節pH值在終端滅菌后會引起pH值降低，并抑制亞硝酸鹽的生成。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是一種硝酸異山梨酯注射液及其制備方法。

背景技術

心力衰竭(Heart Failure)是各種心血管疾病的終末階段。根據臨床癥狀可分為左心、右心和全心衰竭，其中以左心衰竭最常見。急性心梗合并急性左心衰的基本生理病理是心肌缺血持久而嚴重、心肌收縮力明顯降低和(或)心臟負荷大幅增加，從而導致部分心肌急性壞死、心排血量急劇下降及肺循環壓力急劇上升。因其發病率和死亡率居高不下，而成為21世紀心血管內科醫師面臨的重大難題之一。

隨著心衰病理生理機制的研究進展，心衰的藥物治療從使用利尿劑減少水鈉潴留、洋地黃改善血流動力學異常、血管擴張劑改善癥狀的傳統模式，發展到針對神經—內分泌異常激活的神經內分泌拮抗劑—ACEI類藥物、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，心衰的治療不僅僅是改善癥狀，更重要的是防止和延緩心室重構的發展。上述藥物已經被國內外心衰治療指南列為心衰的標準治療方案，廣泛應用于臨床，明顯降低了心衰死亡風險。硝酸酯作為治療心血管疾病的百年藥物，近30年來在化學結構、給藥途徑、制劑、臨床用藥指征等方面發展迅速并屢獲重大突破，日益展現出強大的生命力，故而在老年急性心梗合并急性左心衰的臨床治療中逐漸引起了人們的注意。硝酸異山梨酯注射液屬于硝酸酯類藥物，其主要作用機制在于：①可使血管平滑肌松弛，導致周圍靜脈血管擴張，從而減少靜脈回流、降低心臟前負荷、減輕肺淤血；②擴張冠脈血管，改善心肌供血；③大劑量時可降低動脈阻力、減輕心臟后負荷，從而增加心輸出量。在治療老年急性心梗合并急性左心衰中獲得了良好的臨床療效。

實際生產中發現，由于硝酸異山梨酯注射液屬于滅菌注射液，無論是采用殘存概率法(115℃、30分鐘)還是采取過度殺滅法(121℃、30分鐘)進行滅菌，都能夠引起亞硝酸鹽含量的升高；有數據顯示，大量攝入硝酸鹽和亞硝酸鹽可誘導高鐵血紅蛋白血癥。孕婦攝入大量硝酸鹽后會引起嬰兒先天畸形。持續攝入少量的硝酸鹽會引起消化不良、精神抑郁和頭疼。

發明內容

針對上述技術問題，經過多次試驗，發明人發現硝酸異山梨酯注射液制備過程中，單一的酸溶液、混合酸溶液或者單一的堿溶液、混合堿溶液調節pH值在終端滅菌后會引起pH值降低，并且抑制亞硝酸鹽含量的升高。為克服上述技術問題，本發明提供一種硝酸異山梨酯注射液，該硝酸異山梨酯注射液主要由活性成分硝酸異山梨酯、等滲調節劑、pH緩沖溶液和注射用水組成。

所述注射液的等滲調節劑為氯化鈉；

所述的pH緩沖溶液為磷酸鹽緩沖液，優選為磷酸的鈉鹽；

所述的pH緩沖溶液濃度范圍為2～4mol/L，優選為2.5～3mol/L；

所述的pH緩沖溶液的pH為5.7～6.3，優選為6.0。

本發明的又一目的是提供上述硝酸異山梨酯注射液的制備工藝：一種硝酸異山梨酯注射液的制備工藝主要有以下步驟：

向稀配罐中加入處方量的硝酸異山梨酯、氯化鈉和注射用水，攪拌至溶液呈無色澄明液體，用pH緩沖液調節pH至5.7～6.3，定容，過濾，灌裝，121℃熱壓蒸汽滅菌15-30min，即得成品。注射用水的用量根據硝酸異山梨酯注射液的規格而定，規格包括但不限于0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml。

本發明所述的上述目的具有以下優點：

1.硝酸異山梨酯注射液制備過程中的使用pH緩沖溶液，與單一的使用酸溶液或堿溶液調節pH相比較，避免了滅菌后注射液pH的下降。