[發明專利]一種注射用多立培南及其制備方法

有效

• 申請號: 201610005932.4
• 申請日: 2016-01-06
• 公開（公告）號: CN106943353B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 張貴民;孫宗彬;于龍環;朱鵬
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/407;A61K47/02;A61K47/12;A61P31/04
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本發明提供了一種注射用多立培南，具體含有多立培南和穩定劑碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉中的任一種。本發明通過噴霧干燥、充填氮氣等措施，獲得了顆粒粒徑均勻、形狀規則、流動性極好的藥品顆粒，便于工業化大生產，明顯減少了多立培南聚合物和有關物質的產生；同時復溶迅速，有利于醫務人員配藥。

技術領域

本發明涉及一種注射用多立培南及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

多立培南(Doripenem)化學名稱：(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3S,5S)-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸一水合物，化學結構式如下圖式：

多立培南的抗菌機理與其他β-內酰胺抗生素相同，通過與細菌青霉素結合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)結合抑制細菌細胞壁合成。本品與S.aureus、E.coli、P.aeruginosa及其他敏感菌PBPs具有極高的親和力。多立培南對絕大多數β-內酰胺酶穩定，包括青霉素酶、頭孢菌素酶以及超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)。多立培南對人脫氫肽酶(DHP-1)穩定，在體內不被DHP-1水解，可單獨使用。

多立培南對厭氧或需氧的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌都有強大的抗菌活性。總體上多多立培南的抗菌活性與伊米培南、美羅培南以及ertapenem相當。但多尼培南對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌以及耐青霉素的肺炎鏈球菌的活性明顯強于美羅培南，治療社區獲得性肺炎，cIAIs和cUTIs安全有效，用藥后癲癇發病率低，可望在耐藥革蘭氏陰性菌重癥感染患者的治療中發揮重要作用。

多立培南為日本鹽也義公司開發的碳青酶烯類新廣譜抗生素，2005年在日本取得藥品生產許可，商品名(Finibax)，產品規格為0.25g(以多立培南水合物計)/瓶和0.5g(以多立培南水合物計)/瓶，2007年后在美國、歐洲等多國家獲批上市，目前國內無藥品生產企業獲批生產多立培南原料或制劑。

注射用多立培南的原研處方為多立培南一水合物，直接在無菌環境下分裝所得，按此工藝制備的樣品，存在以下問題：

(1)制劑為單一組分，僅含有多立培南，長期存放制劑不穩定，開環物、有關物質、聚合物逐漸增加，而β-內酰胺類抗生素中存在的各類聚合物是引起速發型過敏反應的過敏原。

日本IF文獻報道，多立培南長期儲存過程中不穩定，多立培南開環物為代表的雜質逐漸增加；注射用多立培南與輸液的配伍穩定實驗文獻指出，配物溶液在室溫條件下存放，DP-5(多立培南開環二聚物)有逐漸增大趨勢。趙國敏在論文研究中將多立培南模擬市售包裝，并將制劑避光放置在5℃恒溫恒濕箱中，通過18個月的長期試驗考察，結果顯示樣品開環物、有關物質、聚合物均逐漸增加。

(2)注射用多立培南復溶困難，不利于醫務人員配藥。

注射用多立培南唯一組分為多立培南一水合物，多立培南在水中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中幾乎不溶，市售注射用多立培南(Finibax)說明書指出，注射用多立培南(Finibax)的配伍溶劑主要為0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液和EL-3號輸液等溶劑，復溶過程需充分震蕩使其溶解，復溶困難，不利于醫務人員配藥。

發明內容

針對上述市售品存在的技術問題，本發明提供一種注射用多立培南及其制備方法，其優勢在于解決了注射用多立培南復溶困難的問題，也解決了注射用多立培南長期存放時制劑不穩定，制劑中的開環物、有關物質、聚合物逐漸增加的問題，提高了產品穩定性高與用藥的安全性。本發明的具體技術方案如下：

一種注射用多立培南，其組分包括多立培南和穩定劑；多立培南與穩定劑的重量比為10:0.5-1；優選地，多立培南與穩定劑的重量比為10:0.5-0.75。