[發明專利]一種烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610004467.2
• 申請日: 2016-01-05
• 公開（公告）號: CN105503753B
• 公開（公告）日: 2018-02-27
• 發明（設計）人: 倪瑾;蔡建明;高福;張治強;付奔;黃蕾
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08;A61P31/10
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙)31262
• 代理人: 周春洪

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是一種烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和在抗真菌領域的應用。

背景技術

當今社會，隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑的大量應用，器官移植和創傷性診療措施的廣泛開展，深部真菌感染的發病率和病死率呈顯著上升趨勢，防治工作已成為重要的臨床課題。三唑類藥物是臨床應用最為廣泛的一類新型抗真菌藥物，如氟康唑、酮康唑和沃立康唑等，但也由于此類抗真菌藥物在各類患者中的長期大量使用，使得真菌的耐藥性問題日益突出，因此設計合成新的抗真菌藥物已成為研究中的熱點，尤其是氟康唑衍生物的合成。

中國專利2014102173842公開了一種含硫氮唑類抗真菌化合物，該類化合物也同樣具有三氮唑結構。本領域技術人員知曉，三唑類化合物3位C原子右側連接基團對整個分子的理化性質、分子的藥代動力學性質均有較大影響，不同結構的連接基團可能具有不同甚至相反的藥理活性。而關于本發明的1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N-烯丙基胺基(取代芐基二硫代甲酯基)-]-2-醇類化合物及其抗真菌活性，目前還未見報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物。

本發明的再一的目的是，提供如上所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物的制備方法。

本發明的另一的目的是，提供如上所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物的用途。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

一種烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物結構通式為：

其中R選自：

i.鹵素；所述鹵素選自F、Cl或Br，可位于芳環的鄰、間或對位，為單取代；

ii.烷基；所述烷基為1-4個碳原子的烷基，取代基可位于芳環的鄰、間、對位，為單取代；

iii.硝基；所述硝基位于芳環的間位，為單取代；或

iv.氰基；所述氰基位于芳環的鄰、間或對位，為單取代。

優選地，所述取代基R選自：

鹵素；所述鹵素選自F、Cl或Br，可位于芳環的鄰、間或對位，為單取代。

優選地，所述取代基R選自：

烷基；所述烷基為1-4個碳原子的烷基，取代基可位于芳環的鄰、間、對位，為單取代。

優選地，所述取代基R選自：

硝基；所述硝基位于芳環的間位，為單取代。

優選地，所述取代基R選自：

氰基；所述氰基位于芳環的鄰、間或對位，為單取代。

優選地，所述取代基R選自：

為實現上述第二個目的，本發明采取的技術方案是：

如上所述烯丙基胺代氮唑類抗真菌化合物的制備方法，包括如下步驟：

a)化合物1與氯乙酰氯反應生成化合物2；

b)化合物2與三氮唑反應生成化合物3；

c)化合物3與碘化三甲基氧硫反應生成化合物4；

d)化合物4與烯丙胺反應生成化合物5；

e)取代溴芐和CS₂冰浴反應，再加入化合物5反應，得目標化合物6。

所述化合物1-6及反應路線如下：

優選地，所述制備方法的具體步驟如下：

a)化合物1與氯乙酰氯在無水三氯化鋁存在的條件下發生付克反應生成化合物2；

b)化合物2與三氮唑，氯化三乙基芐基銨(TEBA)和碳酸鉀在CH₂Cl₂中0-5℃反應5小時，接著在室溫反應12小時，生化合物3；

c)化合物3與碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應生成化合物4；

d)化合物4與烯丙胺在乙醇中加熱反應生成化合物5；

e)取代溴芐和CS₂冰浴反應10分鐘，再加入化合物5室溫反應，得目標化合物6。

更優地，所述步驟e)制備方法如下：

e)在20ml茄型瓶加入取代溴芐0.6mmol與二硫化碳91.37mg(1.2mmol)，冰浴攪拌10分鐘，然后加入1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-烯丙基-2-醇88.29mg(0.3mmol)，攪拌，恢復至室溫后繼續反應，9小時后反應結束，柱層析純化得目標化合物。