[發(fā)明專利]一種鏈接劑對羥甲基苯氧乙酸的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610003406.4
• 申請日: 2016-01-07
• 公開（公告）號: CN105622387A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐紅巖;周志國;戴健
• 申請（專利權(quán)）人: 吉爾生化（上海）有限公司;上海吉爾多肽有限公司
• 主分類號: C07C51/367
• 分類號: C07C51/367;C07C59/70
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

技術(shù)領(lǐng)域

鏈接劑（linker）是多肽合成中的重要試劑，本發(fā)明涉及一種鏈接劑的制備方法，尤其是對羥甲基苯氧乙酸的制備方法。

背景技術(shù)

鏈接劑（linker）是多肽合成中的重要試劑，在多肽合成中起到樹脂與保護(hù)氨基酸之間的橋梁作用，對羥甲基苯氧乙酸作為酸敏性手臂結(jié)構(gòu)引入聚苯乙烯骨架；作為一種新型載體在固相多肽合成中有廣泛應(yīng)用。英國化學(xué)學(xué)會雜志(PerkinTrans.1,1981,(2):538-546.)合成路線如下所示：

苯氧乙酸首先在甲醛水溶液中，通入鹽酸氣進(jìn)行氯甲基化，得到對氯甲基苯氧乙酸，然后在堿性條件下水解得到對羥甲基苯氧乙酸。其弊端是：第一，甲醛水溶液攪拌時會有大量甲醛揮發(fā)，不利于身體健康。第二，制備鹽酸氣比較麻煩，直接購買鹽酸氣又比較昂貴。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種鏈接劑對羥甲基苯氧乙酸制備方法，主要解決現(xiàn)有合成方法中的環(huán)境不友好、試劑昂貴等技術(shù)問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種鏈接劑對羥甲基苯氧乙酸的合成方法，包括以下步驟：對羥基苯甲醛與氯乙酸在濃堿液中縮合，得到對甲?；窖跻宜?，對甲酰基苯氧乙酸用還原劑還原，得到對羥甲基苯氧乙酸（HMPLinker）。路線如下：

具體操作步驟為：對羥基苯甲醛懸浮在2倍重量的水中，加入濃堿液調(diào)節(jié)pH=10，升到70-75℃，加入氯乙酸，用濃堿保持pH在8到9之間，反應(yīng)溫度控制為65-75℃，反應(yīng)7小時結(jié)束，降溫到5-15℃，用濃鹽酸酸化PH值到2到3之間，析出大量固體，靜置過夜，過濾得到中間體對甲?；窖跻宜幔娓桑苯油读舷乱徊健柞；窖跻宜峒尤氲?倍重量的水中，外圍用冰水浴降溫到0-10℃之間，用濃堿液調(diào)節(jié)pH到12，保持0-10℃之間，分四批加入還原劑，完畢，升溫到20-25℃之間反應(yīng)1小時，加入碎冰，用濃鹽酸酸化到pH=1-2，析出大量固體，靜置1小時，過濾，烘干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯-石油醚體系重結(jié)晶一次，得到最終產(chǎn)物對羥甲基苯氧乙酸。

所述氯乙酸添加量為10倍當(dāng)量的氯乙酸或者15倍當(dāng)量的氯乙酸，優(yōu)選10倍當(dāng)量的氯乙酸。

其所述的濃堿液為質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液或者質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鉀水溶液中的一種，優(yōu)選質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液。

其所述的還原劑為硼氫化鈉或者硼氫化鉀中的一種，優(yōu)選硼氫化鉀。

本發(fā)明的有益效果是：避免使用不利于身體健康且環(huán)境不友好的甲醛溶液。不需要使用鹽酸氣來氯甲基化，避免了制備鹽酸氣麻煩。本發(fā)明兩步反應(yīng)都使用水作為溶劑，成本低廉，適合規(guī)模化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明產(chǎn)品的紅外圖譜。

圖2為本發(fā)明產(chǎn)品的核磁共振圖譜。

具體實施方式

實施例1：

對羥基苯甲醛懸浮在2倍重量的水中，加入質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH=10，升到70-75℃，加入10倍當(dāng)量的氯乙酸，用質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液保持pH在8到9之間，反應(yīng)溫度控制為65-75℃，反應(yīng)7小時結(jié)束，降溫到5-15℃，用濃鹽酸酸化PH值到2到3之間，析出大量固體，靜置過夜，過濾得到中間體對甲?；窖跻宜幔娓桑苯油读舷乱徊健柞；窖跻宜峒尤氲?倍重量的水中，外圍用冰水浴降溫到0-10℃之間，用質(zhì)量百分濃度30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到12，保持0-10℃之間，分四批加入0.5當(dāng)量的硼氫化鈉，完畢，升溫到20-25℃之間反應(yīng)1小時，加入碎冰，用濃鹽酸酸化到pH=1-2，析出大量固體，靜置1小時，過濾，烘干，得到粗品，粗品用乙酸乙酯-石油醚體系重結(jié)晶一次，得到最終產(chǎn)物對羥甲基苯氧乙酸，收率74%，純度98.5%。最終產(chǎn)物的紅外圖譜和核磁共振圖譜見圖1、2。

實施例2：