[發明專利]一種鹽酸度洛西汀的腸溶微丸制劑

在審

• 申請號: 201610002251.2
• 申請日: 2016-01-06
• 公開（公告）號: CN105534949A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發明（設計）人: 劉海波;蘇宇;魏墨璽
• 申請（專利權）人: 北京修正創新藥物研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K31/381;A61P25/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸度洛西汀的腸溶微丸制劑。

背景技術

鹽酸度洛西汀(DuloxetineHydrochloride，API)是用來治療抑郁癥的一個有效的 5-羥色胺及去甲腎上腺素雙重吸收抑制劑，化學名稱為：s-(+)-N-甲基-3-(1-萘基氧基) -3-(2-噻吩基)-丙胺鹽酸鹽，其結構式為：

鹽酸度洛西汀為白色或類白色結晶性粉末或粉末，微溶于水，在酸性條件下不穩定， 易于降解，所以適宜制成腸溶制劑以抵御胃液對藥物的破壞。

禮來公司專利US5508276公開了一種度洛西汀的腸溶微丸，其中包括a)由度洛西 汀和可藥用賦形劑組成的藥芯；b)可有可無的隔離層；c)含有醋酸羥丙基纖維素琥珀酸酯 (HPMCAS)和可藥用的賦形劑的腸溶衣層；d)可有可無的修飾層。優選在隔離層中加入糖， 可以改善耐酸性，還可以起到擴散屏障的作用，以阻止溶于產物水份中的藥芯或腸溶衣層組 分的遷移。該專利選用HPMCAS作為腸溶材料，在以懸浮液的形式實施時需要低溫冷卻至20℃ 以下，且收率較低。專利中公開技術方案為用氨水對材料進行部分中和，可促進HPMCAS溶解， 但采用氨水中和的方式不便于工業化生產操作，并會對環境造成一定污染。

石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司專利CN103505421A公開了一種度洛西 汀的腸溶微丸，a)由度洛西汀和可藥用賦形劑組成的藥芯；b)可有可無的隔離層；c)含有 甲基丙烯酸共聚物作為腸溶材料。在隔離層中加入糖醇制備微丸，微丸制劑的體外溶出曲線 與陽性對照藥(禮來公司的欣百達)一致，達到良好的溶出效果。隔離層中加入糖醇選自甘 露醇、木糖醇、麥芽糖醇的一種或幾種，其中優選甘露醇。其權利要求中沒有提及山梨醇。 并且對原料藥的粒徑有沒有做出具體要求。其中專利實施例1為：

專利US5508276公開的鹽酸度洛西汀腸溶制劑存在生產成本高、工藝不利于工業生 產等問題，HPMCAS不容易購得。而專利CN103505421A公開鹽酸度洛西汀腸溶制劑工藝比禮 來公司的工藝相對簡單，更適合工業化生產。腸溶材料為甲基丙烯酸共聚物(商品名 MAE-30-DP)，它是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯的共聚物(1∶1)，一種低粘度的乳白色的水分散 體。

發明內容

藥用丙烯酸樹脂作為腸溶材料存在許多優點，商品化的有很多種類，如果能夠解決 藥物溶出度問題，將能夠為患者提供價格低廉的藥物，所以本發明同樣采用藥用丙烯酸樹脂 來研制鹽酸度洛西汀腸溶微丸制劑。

本發明的發明人在研制過程中發現，基于專利CN103505421A隔離層中加入甘露醇 制備微丸，達到良好的溶出效果。隔離層采用山梨醇(甘露醇的同分異構體)，處方中腸溶材 料為甲基丙烯酸共聚物時，制備的微丸制劑的體外溶出曲線與陽性對照藥(禮來公司的欣百 達)的相似。并且在6月加速試驗中，通過比較有關物質的含量在加速6個月的變化情況， 本發明的腸溶微丸穩定性優于專利CN103505421A中實施例1的微丸制劑。

因此，本發明提供了一種鹽酸度洛西汀腸溶微丸制劑，由載藥丸芯、隔離衣層、腸 溶衣層和可有可無的修飾層組成。

所述鹽酸度洛西汀原料粒度分布D90小于200微米，更優先地，小于40微米，進一 步優選小于25微米，最優選小于15微米。

所述的載藥丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的鹽酸度洛西汀及藥學上可接受的 輔料組成。其中所述的空白丸芯為糖丸、淀粉丸、乳糖丸、乳糖/淀粉丸、蔗糖/淀粉丸、 二氧化硅丸、微晶纖維素丸；所述的藥學上可接受的輔料選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚 乙烯基吡咯烷酮中的一種或兩種，優選羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的一 種或兩種。