[發明專利]一種高光學純度1?[四氫?2?呋喃基]乙酮的工業化制備方法

有效

• 申請號: 201610000557.4
• 申請日: 2016-01-04
• 公開（公告）號: CN105669606B
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 袁偉成;邢志奎;徐小英;牟行彥;李宗林;歐仁樹;葛真真;雷三忠;陳誠;雷繼中
• 申請（專利權）人: 成都麗凱手性技術有限公司
• 主分類號: C07D307/12
• 分類號: C07D307/12
• 代理公司: 綿陽市博圖知識產權代理事務所(普通合伙)51235
• 代理人: 陳永曄

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，特別涉及一種高光學純度1-[四氫-2-呋喃基]乙酮的工業化制備方法。

背景技術

乙酰基四氫呋喃（化學名：1-[(2S)-四氫-2-呋喃基]乙酮, CAS #: 131328-27-3）是合成抗菌藥頭孢維星（Cefovecin）及新型碳青霉烯的關鍵中間體,結構如式化合物（Ⅰa）。

目前報道的主要有以下兩種常用的制備方法。

方法一：美國專利US2003-114693A，以S-2-四氫呋喃甲腈為起始原料，經與甲基氯化鎂反應制備得到S-乙酰基四氫呋喃，收率60%。

該方法步驟簡單，但所用的試劑S-2-四氫呋喃甲腈價格昂貴，來源受限，不適合大規模工業化，且該方法需要絕對無水，并隔絕空氣，不利于實現工業化。

方法二：精細化工中間體，2015，45（01），39-41報道了（S）-1-（四氫呋喃-2-基）乙酮合成工藝改進，以S-四氫呋喃甲酸為原料，與氯化亞砜和甲醇反應成酯，再與氨甲醇反應成酰胺，酰胺脫水成腈，接著與甲基氯化鎂反應合成S-乙酰基四氫呋喃粗品，粗品與亞硫酸氫鈉成鹽，水解得合格產品。

該方法步驟繁瑣，同樣用到格氏試劑，條件苛刻，難以實現生產放大，且產品質量不合格，需用亞硫酸氫鈉精制。

因此，在保證產品純度和收率的情況下，現有的制備方法都很難形成穩定可靠的大生產工藝。

發明內容

本發明的發明目的在于：提供一種新的高光學純度1-[四氫-2-呋喃基]乙酮的工業化制備方法，以解決上述問題。

本發明采用的技術方案是這樣的：一種高光學純度1-[四氫-2-呋喃基]乙酮的工業化制備方法，包括如下步驟：

(1) 以四氫呋喃甲酸（Ⅳ）為原料，在有機溶劑中，加入羰基二咪唑，進行反應，得到1-（四氫呋喃-2-基羰基）-1H-咪唑（Ⅲ）；

(2) 步驟（1）所得的1-（四氫呋喃-2-基羰基）-1H-咪唑（Ⅲ），直接加入丙二酸亞異丙酯進行縮合，得縮合物（Ⅱ）；

(3）步驟（2）所得的縮合物（Ⅱ）在酸性條件進行水解，然后萃取、濃縮得產品乙酰基四氫呋喃（Ⅰ）；

其中，所述四氫呋喃甲酸（Ⅳ）為S-四氫呋喃甲酸、R-四氫呋喃甲酸或消旋的四氫呋喃甲酸；

反應如下所示：

作為優選的技術方案，步驟（1）中，所述有機溶劑選自二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氫呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚中的至少一種。

作為優選的技術方案，所述有機溶劑為二氯甲烷。收率可以更高，而且二氯甲烷可回收套用，可以節約成本。

作為優選的技術方案，步驟(1)中，所述羰基二咪唑與四氫呋喃甲酸的摩爾比為1:1-20:1。

作為優選的技術方案，步驟(3)中，水解時所采用的酸選自鹽酸、醋酸、硫酸中的一種。

作為優選的技術方案，步驟(3)中，水解時縮合物（Ⅱ）與采用的酸的摩爾比為1：0.1 ～1：10。

作為優選的技術方案，步驟(3)中，萃取時pH值為6-10。

本發明所涉及的“純度”，除非特別說明，均是指HPLC測定的純度（歸一法）。

本發明所涉及的“光學純度”，均是指對映體過量，即ee，Enantiomeric excess,即（R-S）/(R+S)×100%。

綜上所述，由于采用了上述技術方案，本發明的有益效果是：本發明制備高光學純度1-[四氫-2-呋喃基]乙酮的工藝，原料成本低，不需要使用格氏試劑，產品性狀穩定，純度可達98%以上，光學純度可達99%以上，收率可達70%以上；本發明制備高光學純度1-[四氫-2-呋喃基]乙酮的工藝，經過了實際工業化生產驗證，質量穩定，反應條件溫和，操作安全可靠，工藝重現性好，制備成本低，是一種可靠的高光學純度1-[四氫-2-呋喃基]乙酮的工業化制備方法。

具體實施方式

下面對本發明作詳細的說明。

為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。

實施例1

一種1-[(2S)-四氫-2-呋喃基]乙酮的工業化制備方法，包括以下步驟：