[發明專利]多藥脆性基質組合物

有效

• 申請號: 201580080517.9
• 申請日: 2015-09-02
• 公開（公告）號: CN107666903B
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發明（設計）人: R·威廉姆斯;A·沃茲;J·彼得斯;S·R·卡瓦略
• 申請（專利權）人: 得克薩斯州大學系統董事會
• 主分類號: A61K31/167
• 分類號: A61K31/167;A61K31/439;A61K31/137;A61K31/58;A61K9/14;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳文青;張靜

本文提供了被配制成具有高表面積的脆性基質顆粒的藥物的雙重療法組合和三聯療法組合。這些顆粒制劑可用于吸入或者氣溶膠施用技術中以提供藥物組合物至肺。在一些方面，這些組合物可用于治療呼吸道疾病或病癥，諸如哮喘或COPD。

本申請要求提交于2015年5月1日的美國臨時申請號62/156,052的優先權權益，該專利的全部內容據此以引用方式并入本文。

發明背景

1.技術領域

本發明總體涉及藥物組合物的領域。更具體地，其涉及具有被制備為脆性基質顆粒的兩種或三種活性藥物成分的藥物組合物。

2.相關技術描述

哮喘是一項嚴重的健康問題，并且對世界各地的家庭造成了極大的負擔。它對日常生活造成嚴重的限制，并且可能是致命的。各個年齡層的人都受到這種慢性呼吸道疾病的影響，并且哮喘的發病率在大多數國家，特別是兒童中持續增加(Bateman等人，2008年)。哮喘的指示治療方法之一是具有或不具有長效β2-激動劑(LABA)的皮質類固醇(ICS)(Silvasti等人，1996年；Chowdhury和Pan，2010年)。此外，ICS/LABA組合是慢性阻塞性肺病(COPD)的有效療法，該療法與其他療法相比，已經顯示減少惡化、住院治療、急診室就診和醫療成本(Mapel等人，2010)。

長效β2-激動劑引發糖皮質激素受體的能力改善了吸入的皮質類固醇的活性。重要的是，吸入的組合共沉積在肺內，這是因為這種協同作用是以細胞/分子水平發生的(Greening等人，1994)。此外，羥萘酸沙美特羅(SX，salmeterol xinafoate)是微溶的并且糠酸莫米松(MF，mometasome furoate)實際上不溶于水(Jouyban-Gharamaleki等人，2001年；Zitt等人，2007年)，并且它們的低溶解度限制了吸收和生物利用度，這影響了它們的臨床使用。不同的晶體工程化策略已經有效地改善了特定化合物的物理化學性質且增強了特定化合物的口服生物利用度，所述特定化合物最近特別是共晶(Sowa等人，2014年；等人，2011年)和共非晶系統(Lobmann等人，2013年；Shayanfar等人，2013年)，這可以實現由多于一種API組分組成的制劑的共沉積。

然而，目前沒有市售供吸入的含有包含在相同顆粒內的SX和MF的固定劑量組合產品。在同一顆粒內具有SX和MF允許在肺內的相同靶位點處沉積API。含有兩種API的目前可用產品通常分別微粉化，并在制劑和裝置中保持為離散顆粒(Patil等人，2012年)。此外，微粉化的API顆粒可能具有不同的晶體學和形態，從而導致空氣動力學性能的差異(Parikh等人，2012年)。研究人員已經提出了通過將多種藥物工程化到單個顆粒中來解決傳統共混物的問題的解決方案(Parikh等人，2012年；Weers和Tarara，2014年)。因此，需要使用相同顆粒含有多種活性藥物成分的新組合物。

發明概述

本公開提供了配制成脆性基質顆粒以供通過吸入、通過氣溶膠鼻內施用或施用于肺的藥物組合物。在一些實施方案中，這些組合物包含長效β-激動劑和皮質類固醇，或長效β-激動劑、長效毒蕈堿拮抗劑和皮質類固醇。這些組合物可用于治療呼吸道疾病或病癥，包括但不限于哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。

在一些方面，本公開提供包含以下中的任一種的藥物組合物：

a.包含來自以下各組的治療有效量的活性藥物成分的三聯療法：

i.長效β-激動劑(LABA)；

ii.長效毒蕈堿拮抗劑(LAMA)；以及

iii.皮質類固醇(CS)；或

b.包含來自以下兩組的治療有效量的活性藥物成分的雙重療法：

i.長效β-激動劑(LABA)；以及

ii.皮質類固醇(CS)；