[發明專利]抗CD89細胞毒素的復合物

在審

• 申請號: 201580078199.2
• 申請日: 2015-03-25
• 公開（公告）號: CN107428840A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 克利斯多夫·斯坦;拉多斯拉夫·姆拉德諾夫;伯哈德·斯托克邁爾;斯蒂芬·巴斯;萊亞·克里斯廷·海因;瑞納爾·費希爾
• 申請（專利權）人: 弗勞恩霍夫應用研究促進協會;亞琛工業大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C07K16/28;A61K38/16;A61K47/68;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00;A61P19/02;A61P11/00;A61P11/06;A61P17/00;A61P17/06;A61P37/02
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司11138
• 代理人: 閆小剛

1.適于靶向和殺死人靶細胞的復合物，其包含具有結合結構的第一多肽和包含毒性效應結構域的第二多肽，所述結合結構用于將所述復合物與存在于所述人靶細胞的細胞表面上的細胞表面受體CD89相結合。

2.根據權利要求1所述的復合物，其中所述結合結構是選自由Fab、scFv、單結構域或其片段、雙scFv、Fab₂、Fab₃、微型抗體、雙抗體、三抗體、四抗體和tandab組成的組的抗體或抗體片段。

3.根據權利要求1至2中任一項所述的復合物，其中所述毒性效應結構域選自由下述組成的組：蛋白酶、絲氨酸蛋白酶、包含顆粒酶B、顆粒酶A、顆粒酶H、顆粒酶K和顆粒酶M的顆粒酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、細菌來源的有毒化合物如銅綠假單胞菌外毒素A(ETA)、人水解酶如血管生成素、細胞骨架相關的蛋白如微管相關蛋白tau、光敏劑和植物來源的毒素如蓖麻毒素A及其變體或其功能片段。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的復合物，其中結合組分為CD89特異性單鏈可變片段(scFv)，并且所述毒性效應結構域選自由銅綠假單胞菌外毒素A(ETA)、顆粒酶B、血管生成素和微管相關蛋白質tau組成的組。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的復合物，其中結合組分包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列或同源多肽或其片段，所述同源多肽具有與SEQ ID NO：1的氨基酸序列至少85％、優選90％、更優選95％相同的氨基酸，其通過重組或合成方法取代、插入、添加或缺失一個或多個氨基酸殘基而產生。

6.根據權利要求1至5中任一項所述的復合物，其中，所述復合物包含選自SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5的氨基酸序列，或其同源多肽、變體或突變或其片段，所述同源多肽、變體或突變具有與SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：5的氨基酸序列至少85％、優選90％、更優選95％相同的氨基酸，通過重組或合成方法取代、插入、添加或缺失一個或多個氨基酸殘基而產生。

7.根據權利要求1至6中任一項所述的復合物，其中所述人靶細胞為癌細胞，特別是惡性骨髓細胞。

8.一種用于編碼根據權利要求1至7中任一項所述的復合物的分離的核酸分子。

9.一種包含權利要求8所述的核酸分子的載體。

10.一種用權利要求9所述的載體轉化和/或包含權利要求8所述的核酸分子的宿主細胞。

11.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1至7中任一項所述的復合物、以及藥理學上可接受的載體、稀釋劑、穩定劑或制劑。

12.一種制備根據權利要求1至7中任一項所述的復合物的方法，其中所述方法包括培養根據權利要求10所述的宿主細胞，并從細胞培養物中分離出復合物。

13.根據權利要求1至7中任一項所述的復合物，其用于治療下述疾病：惡性疾病、或慢性炎性疾病如急性骨髓性白血病、關節炎、慢性阻塞性肺病，其包括肺氣腫、內源性和外源性哮喘；皮膚病，其包括遺傳過敏性皮炎、牛皮癬、多形性光線疹、系統性紅斑狼瘡；自身免疫性疾病，其包括移植物抗宿主、多發性硬化、巨噬細胞活化綜合征、類風濕性關節炎、幼年型關節炎；腸道疾病，其包括克羅恩病和慢性腸道病。

14.根據權利要求13所述的復合物，用于治療骨髓性白血病。

15.一種治療惡性疾病、自身免疫性疾病、組織排斥反應或慢性炎性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根據權利要求1至7中任一項所述的復合物或根據權利要求11所述的藥物組合物。

16.一種適用于檢測CD89的多肽，其中所述多肽包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列，或其同源多肽、變體或突變或其片段，所述同源多肽、變體或突變具有與SEQ ID NO：1的氨基酸序列至少85％、優選90％、更優選95％相同的氨基酸，通過重組或合成方法取代、插入、添加或缺失一個或多個氨基酸殘基或而產生。