[發明專利]作為抗癌劑的合成rigidin類似物、其鹽、溶劑合物和前藥及其生產方法

在審

• 申請號: 201580077159.6
• 申請日: 2015-12-21
• 公開（公告）號: CN107530351A
• 公開（公告）日: 2018-01-02
• 發明（設計）人: 伊戈爾·馬格多夫;斯內斯娜·羅赫伊;莉莉亞·V·弗羅洛娃;亞歷山大·V·科尼恩科
• 申請（專利權）人: 新墨西哥技術研究基金會
• 主分類號: A61K31/535
• 分類號: A61K31/535
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 童春媛,周齊宏

本申請是2012年11月16日提交的美國專利申請第13/678,987號的部分繼續申請。

發明背景

本發明涉及作為抗癌劑的合成rigidin類似物，涉及其鹽、溶劑合物和前藥，并涉及其生產方法。

癌癥是美國第二大死因。癌癥是超過100種疾病的一類疾病，其特征在于失調、異常的細胞生長和增殖。抗癌劑是用于抗擊癌癥的許多不同工具之一。它們可以單獨使用或與其他治療方案結合使用來對抗該疾病。由于平均壽命持續增加，預期未來癌癥比率只會增長，因此開發新的抗癌劑是藥物開發界的重中之重。尤為重要的是大量衍生自天然來源的新型抗癌劑。在1981年至2006年間開發的所有新型抗癌劑中，只有約20%是完全合成的，因此新的天然化合物已經充當了產生比當前臨床使用的那些更有效、更具有選擇性的藥劑的優異來源。

作為抗癌劑的來源的衍生自植物的天然產物

植物在用于癌癥治療中有很長的歷史，可以追溯到公元前四世紀，當時科斯島(Cos)的希波克拉底使用從水仙Narcissus poeticus L.獲得的油治療子宮腫瘤。若干衍生自植物的化合物是臨床上使用最多的抗癌劑；這些包括長春花生物堿—長春花堿(圖1)和長春新堿，以及紫杉烷類紫杉醇(taxanes taxol)(圖1)及其半合成類似物多西他賽(docetaxel)。長春花生物堿是進展到臨床使用的第一類衍生自植物的抗癌劑之一，并且在20世紀50年代首次從馬達加斯加長春花(periwinkle)植物中分離。

許多其他衍生自植物的化合物已經用作更有效且更少毒性的抗癌劑的發現中的先導物。其中包括鬼臼毒素(Podophyllotoxin，圖2)(一種從鬼臼(Podophyllum)屬植物分離的抗有絲分裂劑)和喜樹堿(Captothecin，圖2)(一種從喜樹(Camptotheca acuminate，一種在傳統中藥中廣泛使用的樹)分離的拓撲異構酶抑制劑)。鬼臼毒素和喜樹堿本身由于嚴重的毒性和水溶性差在臨床試驗中失敗，但是它們兩者充當研發多種臨床上使用的抗癌藥物的先導劑。這些包括鬼臼毒素的三個半合成衍生物：替尼泊苷(teniposide)、依托泊苷(etoposide，圖2)和磷酸依托泊苷，以及喜樹堿類似物拓撲替康(topotecan，圖2)和伊立替康(irinotecan)，所有這些現在均臨床用于多種癌癥的治療。

作為抗癌劑的來源的衍生自海洋的天然產物

除了衍生自植物的抗癌劑之外，用于開發新抗癌藥物的一個較新的來源是海洋天然化合物。這些包括從水生真菌、藍細菌、海綿和被囊類動物(tunicates)分離的天然產物。藍細菌已經是新生物活性藥的豐富來源，產生了約300種新生物堿，這些生物堿可能作為避開捕食者的毒素產生。衍生自藍細菌的海洋生物堿已經被充分表征并且已經顯示出對抗多種癌癥細胞系的各種作用機理，包括G₁中的細胞周期停滯、肌動蛋白或微管蛋白的靶向以及組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制，這僅僅是幾個舉例。真菌通常產生多種次要代謝物，這些代謝物已經表現出有前景的抗癌效力，然而這些生物堿中的許多的作用模式(MOA)尚未完全被了解。

海洋海綿和被囊類動物已被證明產生了一些迄今為止最令人感興趣且有用的衍生自海洋的生物堿。所確定化合物中的許多已經進展到臨床試驗并且具有非常確定的MOA，它們中的許多類似于衍生自植物的天然產物紫杉醇和喜樹堿的那些。這些包括哈米特林(hemiasterlin)和其合成類似物E7974(其顯示有效的抗微管蛋白活性)和makaluvamines(其抑制拓撲異構酶II(TOP II))。被囊類動物早已獲知是治療癌癥的化合物的主要來源。在這些當中，片螺素(lamellarin)和相關的衍生自吡咯的生物堿作為一類具有有前景的生物活性的海洋生物堿脫穎而出，所述生物活性例如細胞毒性、多藥耐藥性(MDR)逆轉、HIV-1整合酶抑制、抗菌活性、人醛糖還原酶抑制、免疫調節、抗氧化活性和其他。鑒于它們吸引人的新型結構、有趣的生物性質和從天然來源大量獲取的困難性，衍生自吡咯的海洋生物堿已經吸引了有機和藥物化學家的相當大的關注。目前，數種海洋天然產物處于臨床試驗中，并且一種藥物—曲貝替定(trabectedin)最近在歐洲批準為首個衍生自海洋的抗癌劑。

作為潛在的新型抗癌劑的rigidin