[發明專利]斑螯素和生物活性斑螯素衍生物的商業上可行的合成

有效

• 申請號: 201580076312.3
• 申請日: 2015-12-17
• 公開（公告）號: CN107530322B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: M.戴維森;S.R.肖
• 申請（專利權）人: 維里卡制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/381
• 分類號: A61K31/381;C07D497/18;C07D497/04;C07D333/38;A61P35/00;A61P17/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

1.一種用于制備斑螯素的方法，該方法包括：

a)提供一種具有化學式(1)的第一化合物：

b)從所述第一化合物形成具有化學式(2)的第二化合物：

c)在所述第二化合物上進行環加成反應以產生一種具有化學式(3)的第三化合物：

其中所述環加成反應是在呋喃、Me₃Al和至少一種選自下組的路易斯酸的存在下進行的，該組由以下各項組成：、雙(環戊二烯基)鋯(IV)雙(三氟甲磺酸鹽)四氫呋喃復合物和雙(環戊二烯基)鈦(IV)雙(三氟甲磺酸鹽)；和

d)從所述第三化合物產生所述斑螯素。

2.如權利要求1所述的方法，其中步驟(c)中所述的路易斯酸為雙(環戊二烯基)鋯(IV)雙(三氟甲磺酸鹽)四氫呋喃復合物。

3.如權利要求1所述的方法，其中步驟(c)中所述的路易斯酸為雙(環戊二烯基)鈦(IV)雙(三氟甲磺酸鹽)。

4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中化學式(3)的化合物以至少為85:15的外型與內型產物比形成。

5.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中化學式(3)的化合物以至少為95:5的外型與內型產物比形成。

6.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中化學式(3)的化合物以至少為99:1的外型與內型產物比形成。

7.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述斑螯素是藥學上可接受的。

8.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中步驟(a)包含從一種具有化學式(4)的化合物產生所述第一化合物：

9.如權利要求8所述的方法，該方法進一步包含從一種具有化學式(5)的化合物和具有化學式(9)的化合物產生所述具有化學式(4)的化合物：

10.如權利要求9所述的方法，該方法進一步包含從一種具有化學式(6)的化合物產生所述具有化學式(5)的化合物：

11.如權利要求10所述的方法，該方法進一步包含從一種具有化學式(7)的化合物和具有化學式(8)的化合物產生所述具有化學式(6)的化合物：

Na₂S (8)。

12.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中步驟(b)包含使所述第一化合物經受脫水反應。

13.如權利要求12所述的方法，其中所述脫水反應包括將所述第一化合物暴露于酰基鹵化物中。

14.如權利要求13所述的方法，其中所述酰基鹵化物是乙酰氯。

15.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中步驟(d)包含使所述第三化合物經受還原反應。

16.如權利要求15所述的方法，其中所述還原反應包含使用單一還原劑進行的氫化反應和脫硫反應。

17.如權利要求16所述的方法，其中所述單一還原劑是雷尼鎳。

18.如權利要求15所述的方法，其中所述還原反應包含使用分離的還原劑進行的氫化反應和脫硫反應。

19.如權利要求18所述的方法，其中所述氫化反應使用Pd/C、Pd、PdCl₂、PtO₂或Pt/C進行。