[發(fā)明專利]制備噁噻嗪樣化合物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580072835.0
• 申請日: 2015-12-17
• 公開（公告）號: CN107257786B
• 公開（公告）日: 2019-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·W·普弗曼
• 申請（專利權(quán)）人: 蓋斯特里希醫(yī)藥公司
• 主分類號: C07C303/12
• 分類號: C07C303/12;C07C309/82;C07C303/38;C07C311/24;C07C303/40;C07C303/32;C07C309/10;C07C303/22;C07C309/12;C07D291/06;C07D279/02;A61P35/00
• 代理公司: 11270 北京派特恩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 康艷青;姚開麗

本申請公開了噁噻嗪樣化合物、制造新型噁噻嗪樣化合物的方法、用于制造噁噻嗪樣化合物的化合物及它們的用途。也公開了通過將噁噻嗪樣化合物給藥，治療患有癌癥、細(xì)菌感染、真菌感染和/或病毒感染的患者的方法。發(fā)現(xiàn)這些化合物與牛磺羅定和牛磺胺相比，具有顯著更長的半衰期。

發(fā)明背景

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的化合物、制備新的化合物的方法及它們的用途。

背景技術(shù)

從美國專利號3,202,657和美國專利號3,394,109中已知噁噻嗪樣化合物。

本領(lǐng)域仍然需要新的化合物和制造這種化合物的方法來提供具有更強的抗腫瘤和抗微生物活性、低毒性和副作用及腫瘤或微生物細(xì)胞對處理的抵抗力更低的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)本發(fā)明，揭示了新的噁噻嗪樣化合物、制造新的噁噻嗪樣化合物的方法及它們的用途。

附圖說明

圖1以圖形方式顯示LN-229細(xì)胞的細(xì)胞毒性測定中，本發(fā)明的一個實施方式的抗腫瘤活性。

圖2以圖形方式顯示SW480(人結(jié)腸腺癌)細(xì)胞的細(xì)胞毒性測定中，本發(fā)明的一個實施方式的抗腫瘤活性。

圖3A-3C用牛磺羅定和牛磺胺(TT)處理后，小鼠SMA560的體膠質(zhì)瘤細(xì)胞中誘發(fā)的細(xì)胞毒性。在24h(圖3A)和48h(圖3B)的處理后，評估細(xì)胞毒性。在較低的圖(圖3C)給出了牛磺羅定(34.6μg/ml)和牛磺胺(19.3μg/ml)的EC₅₀值。數(shù)據(jù)以三個獨立實驗的平均值±SD表示。

圖4為牛磺羅定和牛磺胺(TT)在小鼠SMA560的膠質(zhì)瘤癌癥干細(xì)胞(CSC)中誘發(fā)的細(xì)胞毒性。數(shù)據(jù)以平均值±SD表示。

圖5A-5C為在用牛磺羅定(圖5A)和牛磺胺(TT)(圖5B)或替莫唑胺(圖5C)處理24h后，從四個多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)患者(GBM#3、#4、#5和#6)分離的腫瘤干細(xì)胞中誘發(fā)的細(xì)胞毒性。數(shù)據(jù)以平均值±SD表示。

圖6為根據(jù)本發(fā)明制作的化合物2244的FTIR光譜。

圖7為根據(jù)本發(fā)明制作的化合物2250的FTIR光譜。

圖8顯示了多細(xì)胞胰腺腫瘤(Panc TuI或BxPC-3)球體的球體毒性測定的結(jié)果，其中把對照的、牛磺羅定處理的(500μM)或化合物2250處理的(1000μM)樣品處理48小時(標(biāo)號A的列)且過濾以測試殘余聚集物(標(biāo)號B的列)的穩(wěn)定性。

圖9A和9B表示Panc TuI多細(xì)胞球體培養(yǎng)物CD133含量的FACS分析結(jié)果。

圖10A顯示了用對照物或牛磺羅定處理后的MiaPaCa2腫瘤體積。圖10B顯示了用對照物或化合物2250處理后的MiaPaCa2腫瘤體積。圖10C顯示了用對照物或牛磺羅定處理后的PancTu I腫瘤體積。圖10D顯示了用對照物或化合物2250處理后的PancTu I腫瘤體積。

圖11A是用對照物、牛磺羅定或化合物2250處理時，觀察15天的胰腺原發(fā)腫瘤(Bo70)移植瘤模型。圖11B是用對照物、牛磺羅定或化合物2250處理時，觀察23天的胰腺原發(fā)腫瘤(Bo 70)移植瘤模型。

具體實施方式

根據(jù)某些實施方式，本發(fā)明涉及噁噻嗪樣化合物及其衍生物和制備噁噻嗪樣化合物及其衍生物的方法。

根據(jù)本發(fā)明某些實施方式的噁噻嗪樣化合物及其衍生物具有抗腫瘤活性、抗微生物活性和/或其他活性。