[發明專利]用于治療血細胞減少癥或減少血細胞減少癥的持續時間的佛波醇酯組合物和方法

有效

• 申請號: 201580071387.2
• 申請日: 2015-11-03
• 公開（公告）號: CN107206053B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 韓正濤
• 申請（專利權）人: 華鴻新藥公司
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61K38/18;A61K31/22;A61P7/06;A61P7/04
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

提供了用于治療哺乳動物受試者的血細胞減少癥的的方法和組合物，其包含與G?CSF組合或與EPO組合的佛波醇酯或佛波醇酯的衍生物。該組合物和方法也減少血細胞減少癥如中性粒細胞減少癥、血小板減少癥和/或貧血癥的持續時間。

技術領域

本發明涉及佛波醇酯用于治療血細胞減少癥的用途。具體地，本發明涉及佛波醇酯如12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)或佛波醇-12-肉豆蔻酸酯(PMA)和G-CSF在腫瘤疾病患者中治療和減輕中性粒細胞減少癥和血小板減少癥的用途。本發明也涉及佛波醇酯如TPA和促紅細胞生成素(EPO)用于治療患者的貧血癥的用途。

背景技術

植物長久以來已用于許多醫藥目的。世界衛生組織(WHO)估計目前有40億人(世界人口的80％)使用草藥藥品進行某些方面的初級衛生保健(WHO情況說明書N°134情況說明書，2008年12月)。然而，具有醫藥效果的特定化合物可能難以以商業規模分離并再生。另外，盡管可將活性化合物從植物中分離出來，但植物的其它部分諸如礦物質、維生素、揮發油、糖苷、生物堿、生物類黃酮和其它物質也可能參與活性成分的功能發揮或該植物的已知醫藥作用，從而對基于植物的藥劑的使用、純化和商業化提出了挑戰。

佛波醇是二萜類的巴豆萜烷家族的一種天然的植物來源的有機化合物。其于1934年作為來自巴豆(Croton tiglium)(東南亞本土大戟科家族的一種多葉灌木)的種子的巴豆油的水解產物首次被分離出來。佛波醇的各種酯具有重要的生物學性質，包括已報道的模擬二酰甘油并活化蛋白激酶C(PKC)以及調節下游細胞信號傳導途徑(包括有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑)的能力。另外認為佛波醇酯結合嵌合蛋白(chimaerin)，Ras激活劑RasGRP，和囊泡啟動蛋白Munc-13(Brose N,Rosenmund C.,JCell Sci；115:4399-411(2002))。一些佛波醇酯還誘導核因子-κB(NF-κB)。佛波醇酯最顯著的生理學性質是已報道的其充當腫瘤促進劑的能力(Blumberg,1988；Goel,G等，Int,Journal of Toxicology 26,279-288(2007))。

12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)，也稱為佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)，是一種在致癌模型中用作多種細胞系和原代細胞的分化和/或凋亡誘導劑的佛波醇酯。TPA也報道引起骨髓功能受到化療抑制的患者中循環白細胞和中性粒細胞的增加(Han Z.T.等Proc.Natl.Acad.Sci.95,5363-5365(1998))。然而，由于多種因素，包括在與皮膚接觸時的腐蝕性反應及對于其潛在毒性的顧慮，TPA尚未顯示為有效的化療輔助劑。事實上，由于佛波醇酯在蛋白激酶C的活化中發揮關鍵作用，蛋白激酶C的活化觸發導致炎性反應及腫瘤形成的各種細胞反應(Goel等，Int,Journal of Toxicology 26,279-288(2007))，佛波醇酯一般被排除在腫瘤(包括癌癥)的可能治療候選物之外。

癌癥是全世界主要的死亡原因之一，2008年中造成760萬人死亡(全部死亡的大約13％)(GLOBOCAN 2008(IARC)(Section of Cancer Information(8/12/2011))。世界上，在2008年中診斷了12,662,600個新病例(2008(GLOBOCAN 2008(IARC))。僅在美國，在2011年中診斷了1,596,670個癌癥新病例(Cancer FactsFigures–2011,American CancerSociety(ACS),Atlanta,Georgia,2011)。

癌癥治療一般包括手術、化療、激素療法和/或放療的組合以根除患者中的腫瘤細胞。但是，當前的腫瘤治療具有多種缺點，包括效力不足和不能耐受的副作用。例如，手術可能由于患者的健康原因而是禁忌的。另外，可能困難的是獲得腫瘤周圍的清晰邊界，導致一些腫瘤組織遺留和疾病復發的可能性增加。