[發明專利]作為FXR/TGR5激動劑的膽汁酸類似物和其使用方法

在審

• 申請號: 201580066490.8
• 申請日: 2015-11-05
• 公開（公告）號: CN106999551A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: Y·S·奧拉;王國強;沈瑞超;邢學超
• 申請（專利權）人: 英安塔制藥有限公司
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;A61K31/554
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務所11313
• 代理人: 王建秀,郗名悅

相關申請

本申請要求2014年11月6日提交的美國臨時申請號62/076,323和2015年1月26日提交的美國臨時申請號62/107,725的權益。以上申請的整個教義以引用的方式并入本文。

技術領域

本發明大體上涉及適用作FXR/TGR5調節劑的化合物和藥物組合物。具體來說，本發明涉及膽汁酸衍生物以及它們的制備和使用方法。

發明背景

類法尼醇X受體(Farnesoid X Receptor，FXR)是一種最初從大鼠肝cDNA文庫鑒定的孤兒核受體(BM.Forman等,Cell,1995,81(5),687-693)，其與昆蟲蛻皮激素(ecdysone)受體最密切相關。FXR是配體活化的轉錄因子的核受體家族的成員，所述家族包括類固醇、類視黃醇和甲狀腺激素的受體(DJ.Mangelsdorf等,Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相關生理配體是膽汁酸(D.Parks等,Science,1999,284(5418),1362-1365)。最強力的膽汁酸是鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)，其調控參與膽汁酸體內平衡的若干基因的表達。法尼醇(Farnesol)和衍生物一起被稱為類法尼醇，最初被描述成在高濃度下活化大鼠直系同源物，但它們不活化人或小鼠受體。FXR在肝，遍及整個胃腸道(包括食道、胃、十二指腸、小腸、結腸)、卵巢、腎上腺和腎中表達。除控制細胞內基因表達之外，FXR似乎也通過上調細胞因子纖維母細胞生長因子的表達而涉及于旁分泌和內分泌信號傳導中(J.Holt等,Genes Dev.,2003,17(13),1581-1591；T.Inagaki等,Cell Metab.,2005,2(4),217-225)。

充當FXR調節劑的小分子化合物已公開于以下公布中：WO 2000/037077、WO 2003/015771、WO 2004/048349、WO 2007/076260、WO 2007/092751、WO 2007/140174、WO 2007/140183、WO 2008/051942、WO 2008/157270、WO 2009/005998、WO 2009/012125、WO 2008/025539以及WO 2008/025540、WO 2011/020615和WO 2013/007387。

TGR5受體是一種已被鑒定為對膽汁酸(BA)起應答的細胞表面受體的G蛋白偶聯受體。已發現在人、牛、兔、大鼠和小鼠之間，在TGR5中，TGR5的一級結構以及它對膽汁酸的應答性是高度保守的，并且因此表明TGR5具有重要生理功能。已發現TGR5不僅廣泛分布在淋巴組織中，而且也廣泛分布在其它組織中。已在胎盤、脾和單核細胞/巨噬細胞中檢測到高水平的TGR5mRNA。已顯示膽汁酸會誘導TGR5融合蛋白從細胞膜內化至細胞質中(Kawamata等,J.Bio.Chem.,2003,278,9435)。已發現TGR5與由Takeda等,FEBS Lett.2002,520,97-101報道的hGPCR19相同。

TGR5與在不同細胞類型中廣泛表達的cAMP的細胞內積累相關。盡管在巨噬細胞的情況下使這個膜受體活化會降低促炎性細胞因子產生(Kawamata,Y.等,J.Biol.Chem.2003,278,9435-9440)，但在脂肪細胞和肌細胞的情況下用BA刺激TGR5會增強能量消耗(Watanabe,M.等Nature.2006,439,484-489)。這個后述效應涉及對2型碘化甲狀腺氨酸脫碘酶(D2)的cAMP依賴性誘導，所述脫碘酶通過局部地使T4轉化成T3來導致甲狀腺激素活性增加。與TGR5在控制能量代謝方面的作用一致，當用高脂肪膳食激發時，雌性TGR5剔除小鼠顯示伴有體重增加的顯著脂肪積累，從而指示缺乏TGR5使能量消耗降低并引發肥胖(Maruyama,T.等,J.Endocrinol.2006,191,197-205)。此外并且與TGR5涉及于能量體內平衡一致，也已報道膽汁酸活化膜受體會促進在鼠類腸內分泌細胞系中產生升糖素(glucagon)樣肽1(GLP-1)(Katsuma,S.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,329,386-390)。基于所有以上觀察結果，TGR5是一種對于治療例如肥胖癥、糖尿病和代謝綜合征的疾病來說有吸引力的靶標。