[發(fā)明專利]對刺激性和非刺激性骨髓細胞的調節(jié)

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580064906.2
• 申請日: 2015-09-28
• 公開（公告）號: CN106999585A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發(fā)明（設計）人: M·克魯默;M·布羅茲;D·沃爾夫;J·波拉克;M·比內維斯
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所11256
• 代理人: 陳文平

1.一種用于殺傷、失能或消除存在于受試者的癌組織內的非刺激性骨髓細胞的方法，其包括：使所述非刺激性骨髓細胞與結合至所述非刺激性骨髓細胞并且以有效殺傷、失能或消除所述受試者的所述癌組織內的所述非刺激性骨髓細胞的量存在的抗體或其抗原結合片段接觸，任選地其中所述非刺激性骨髓細胞存在于包括刺激性骨髓細胞和非刺激性骨髓細胞的免疫細胞群體中，任選地其中所述非刺激性骨髓細胞的所述殺傷、失能或消除通過減少癌組織的量或體積來治療所述受試者，任選地其中所述接觸增大所述免疫細胞群體中所述刺激性骨髓細胞比所述非刺激性骨髓細胞的比率，任選地其中所述接觸減小所述免疫細胞群體中所述非刺激性骨髓細胞比所述刺激性骨髓細胞的比率，任選地其中所述接觸增強所述受試者的免疫應答，并且任選地其中所述接觸基本上不殺傷、失能或消除存在于所述癌組織外的骨髓細胞和/或存在于所述癌組織內的刺激性骨髓細胞。

2.如權利要求1所述的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段結合至在所述非刺激性骨髓細胞上表達的靶蛋白的所述細胞外結構域，所述靶蛋白選自由以下項組成的組：TREM2、MS4A7、C5AR1、LYVE1、ABCC3、LILRB4、MRC1/CD206、SIGLEC1、STAB1、TMEM37、MERTK和TMEM119，其中所述非刺激性骨髓細胞是CD45⁺、HLA-DR⁺、CD11c⁺、CD14⁺和BDCA3^-，其中所述抗體或其抗原結合片段通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)或補體依賴性細胞毒性(CDC)將所述非刺激性骨髓細胞殺傷、失能或消除至低于在使所述非刺激性骨髓細胞與所述抗體或其抗原結合片段接觸之前存在于所述癌組織內的所述非刺激性骨髓細胞的所述水平，其中所述非刺激性骨髓細胞存在于包括刺激性骨髓細胞和所述非刺激性骨髓細胞的免疫細胞群體中，所述刺激性骨髓細胞為CD45⁺、HLA-DR⁺、CD14^-、CD11c⁺、BDCA1^-和BDCA3⁺，其中所述接觸基本上不殺傷、失能或消除存在于所述癌組織外的骨髓細胞和/或存在于所述癌組織內的刺激性骨髓細胞，并且其中對所述非刺激性骨髓細胞的殺傷、失能或消除通過增強對所述癌組織的免疫應答來治療所述癌癥。

3.如權利要求1至2中任一項所述的方法，其中所述非刺激性骨髓細胞是以下中的至少一種：腫瘤相關的巨噬細胞；腫瘤相關的樹突細胞；CD45⁺、HLA-DR⁺、CD11c⁺、CD14⁺和BDCA3^-；CD45⁺、HLA-DR⁺和CD14⁺；CD45⁺、HLA-DR⁺、CD14⁺、BDCA3^-、CD11b⁺和CD11c⁺；CD45⁺、HLA-DR⁺、CD14^-、CD11c⁺和BDCA1⁺；或者不是BDCA3⁺，如通過流式細胞術或等效測定法所測定。

4.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述非刺激性骨髓細胞對于以下中的至少一種呈陽性：C5AR1、LYVE1、ABCC3、MRC1、SIGLEC1、STAB1、C1QB、C1QA、TMEM37、MERTK、C1QC、TMEM119、MS4A7、APOE、CYP4F18、TREM2、TLR7，以及LILRB4；和/或對于以下中的至少一種呈陰性：KIT、CCR7、BATF3、FLT3、ZBTB46、IRF8、BTLA、MYCL1、CLEC9A、BDCA3和XCR1，如通過聚合酶鏈反應(PCR)、基因陣列、流式細胞術、RNA測序或等效測定法所測量。

5.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述抗體或其抗原結合片段具有抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)活性、補體依賴性細胞毒性(CDC)活性和抗體介導的吞噬活性中的至少一種。