[發明專利]抗-運鐵蛋白受體抗體及使用方法

有效

• 申請號: 201580062928.5
• 申請日: 2015-11-18
• 公開（公告）號: CN107001473B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 章瑩;喬伊·于·祖切羅;賈斯文德·阿特沃爾;杰西卡·庫奇;馬克·S·丹尼斯;詹姆斯·A·恩斯特;賴安·J·沃茨;格雷戈里·A·拉扎爾
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C07K16/40;A61K39/395;A61P25/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張瑩;程金山

1.結合人運鐵蛋白受體(TfR)和靈長類TfR的分離的抗體，其中所述抗體包含SEQ IDNO:158的重鏈可變區氨基酸序列和SEQ ID NO:162的輕鏈可變區氨基酸序列，或SEQ IDNO:159的重鏈可變區氨基酸序列和SEQ ID NO:163的輕鏈可變區氨基酸序列。

2.權利要求1的分離的抗體，其中所述抗體不抑制運鐵蛋白與TfR的結合，并且其中所述抗體的一種或多種特性被改變以在用所述抗體治療的受試者或哺乳動物中減少或消除所述抗體對網織紅細胞的影響和/或減少急性臨床癥狀的嚴重性或存在，其中所述一種或多種特性選自所述抗體Fc區的效應子功能、所述抗體的補體活化功能、所述抗體的半衰期和所述抗體針對TfR的親和力，當所述一種或多種特性選自所述抗體Fc區的效應子功能和所述抗體的補體活化功能時，相對于相同同種型的野生型抗體，所述效應子功能或補體活化功能已被減少或消除，其中所述效應子功能通過選自下述的方法減少或消除：減少所述抗體的糖基化，將所述抗體的同種型修飾成天然具有減少的或消除的效應子功能的同種型，和修飾Fc區。

3.權利要求1或2的抗體，其是單克隆抗體。

4.權利要求1或2的抗體，其是結合人TfR和靈長類TfR的抗體片段。

5.權利要求2的抗體，其中所述抗體的糖基化通過選自下述的方法減少：在不允許野生型糖基化的環境中制備所述抗體；去除所述抗體上已存在的碳水化合物基團；和修飾所述抗體以使野生型糖基化不發生。

6.權利要求5的抗體，其中所述抗體在非哺乳動物細胞制備系統中產生，或者其中所述抗體通過合成產生。

7.權利要求5的抗體，其中按照EU編號，所述抗體的Fc區包含在位置297的突變，以使在所述位置的野生型天冬酰胺殘基被干擾在所述位置的糖基化的另一種氨基酸替代。

8.權利要求2的抗體，其中通過Fc區的至少一個修飾減少或消除所述效應子功能。

9.權利要求8的抗體，其中所述效應子功能或補體活化功能通過缺失全部或部分Fc區、或通過改造所述抗體以使其不包含具有效應子功能或補體活化功能活性的Fc區或非Fc區而被減少或消除。

10.權利要求8的抗體，其中按照EU編號，所述修飾選自：選自下述位置的削弱與一個或多個Fc受體的結合的Fc區點突變：234，235，238，239，248，249，252，254，265，268，269，270，272，278，289，292，293，294，295，296，297，298，301，303，322，324，327，329，333，335，338，340，373，376，382，388，389，414，416，419，434，435，437，438和439；選自下述位置的削弱與C1q結合的Fc區點突變：270，322，329和321；消除一些或全部的Fc區，和在CH1結構域位置132的點突變。

11.權利要求10的抗體，其中按照EU編號，所述修飾是選自234，235，265，297和329的削弱與一個或多個Fc受體的結合的所述Fc區的至少一個點突變。

12.權利要求11的抗體，其中按照EU編號，所述修飾是在位置297或在位置265和297處。

13.權利要求11的抗體，其中按照EU編號，所述修飾是在位置234、235和329處。

14.權利要求11的抗體，其中按照EU編號，所述修飾是N297G；D265A和N297A或D265A和N297G。

15.權利要求11的抗體，其中按照EU編號，所述修飾是L234A、L235A和P329G。